臓器移植の薬理ゲノミクス研究に基づく合理的免疫抑制療法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370787
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832)
• 研究分担者: 田辺 稔 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50197513) ; 島津 元秀 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70124948) ; 森田 邦彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (80327717)
• キーワード: 免疫抑制剤 / 心臓移植モデル / 小腸移植モデル / 拒絶反応バイオマーカー / シクロスポリン / DNAマイクロアレイ / 網羅的解析 / プロテインチップ

研究概要

本年度の研究は、種々の臓器移植モデルを用いて免疫抑制剤の薬効あるいは拒絶反応に関するバイオマーカーを探索することを目指した。
心臓移植モデルでの検討:ラット異所性心移植モデルを用いた。非拒絶群はLewisラット間の移植、拒絶群と免疫抑制群ではACIラットからLewisラットへ移植を行い、免疫抑制群では移植後にシクロスポリン(5mg/kg)を連日投与した。各群から経日的に血液を採取してRNAを抽出し、DNAマイクロアレイおよびリアルタイム定量PCRの試料とした。非拒絶群、拒絶群および免疫抑制群の3群の遺伝子発現パターンを比較し、拒絶反応を予測しうるバイオマーカー候補を探索した。
小腸移植モデルでの検討:ラット異所性小腸移植モデルとして、拒絶群(BNラットからLewisラットへの移植)、非拒絶群(Lewisラット間の移植)、FK506投与群(BNラットからLewisラットへの移植後、免疫抑制剤FK506を投与)を作製し、対照として開腹のみの模擬処置群を作製した。経日的に尾静脈より採血し、プロテインチップ・システムを用いてタンパク質を網羅的に解析し、拒絶反応時に特異的に出現するタンパク質の検出を試みた。その結果、拒絶群において分子量10.1、13.0および14.8kDaに相当するピークの顕著な上昇が認められた。これらは小腸移植後の拒絶反応発現を予測するための新規バイオマーカーとなる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] S.Tatami, Y.Tanigawara, 他: "Population Pharmacokinetics of an Angiotensin II Receptor Antagonist, Telmisartan, in Healthy Volunteers and Hypertensive Patients"Drug Metabol.Pharmacokin.. 18(3). 203-211 (2003)
• [文献書誌] N.Yamamoto, Y.Tanigawara, 他: "Phase I and Pharmacokinetic Study of KRN5500, a Spicamycin Derivative, for Patients with Advanced Solid Tumor"Japanese Journal of Clinical Oncology. 33(6). 302-308 (2003)
• [文献書誌] E.Comets, Y.Tanigawara, 他: "Comparison of the Pharmacokinetics of S-1, an Oral Anticancer Agent, in Western and Japanese Patients"J.Pharmacokin.Pharmacodyn.. 30(4). 257-283 (2003)
• [文献書誌] T.Tsutsumi, Y.Tanigawara, 他: "Phorbol Myristate Acetate Stimulates Degradation of a Structural Analogue of Platelet-Activating Factor to a nNutral Lipid in Human Leukemic K562 Cells : Relevance to the Release of Lipids"Biol.Pharm.Bull.. 27(1). 24-28 (2004)
• [文献書誌] 清水喜八郎, 谷川原祐介, 他: "本邦における抗MRSA薬arbekacinを中心とした使用実態"日本化学療法学会雑誌. 51(11). 717-730 (2003)
• [文献書誌] 河地茂行, 谷川原祐介, 他: "生体肝移植後のグラフトサイズがネオーラル投与後のシクロスポリン血中濃度に及ぼす影響に関する臨床研究"今日の移植. 16(6). 612-616 (2003)