| 研究課題/領域番号 |
14370787
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832)
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| 研究分担者 |
森田 邦彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (80327717)
島津 元秀 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70124948)
田辺 稔 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50197513)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| キーワード | 免疫抑制剤 / 心移植 / 肝移植 / 小腸移植 / バイオマーカー / DNAマイクロアレイ / プロテインチップ |
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| 研究概要 |
本研究の遂行により、(1)ラット心移植モデルを用いて拒絶反応および免疫抑制剤の薬効に関する遺伝子マーカーを見いだし、治療学的・薬理学的意義を明らかにした。(2)ラット肝移植モデルでも同様に遺伝子マーカーを見いだした。(3)ラット小腸移植モデルにおいては、早期拒絶マーカー候補タンパク質を同定した。
ラット心移植モデル:血液中の遺伝子発現をDNAマイクロアレイにて網羅的に解析した結果、拒絶群で発現が誘導される6種の遺伝子マーカー、IRF1、PSMB9、TAP1、CTSS、NOS2、PIM1を見いだした。さらに、シクロスポリンの用量-血中濃度-遺伝子発現量の関係を検討した。血中濃度と各遺伝子発現量との関係について薬力学的解析を行ったところ、両者の関係はシグモイドEmaxモデルにより良好に記述できることが明らかとなった。これらの遺伝子マーカーは免疫抑制剤の薬効マーカーとして有用と考えられる。
ラット肝移植モデル:血液中の遺伝子発現をDNAマイクロアレイにて網羅的に解析した結果、急性拒絶反応により発現が大きく誘導され、かつ免疫抑制剤シクロスポリンあるいはタクロリムスの投与によりその発現誘導が完全に抑制される4種の遺伝子を発見した。
ラット小腸移植モデル:プロテインチップを用いた網羅的検討の結果、ラット小腸移植モデルの急性拒絶時に上昇する3種類のバイオマーカー候補タンパク質、MRP(Migration-inhibitory-factor-related protein)-8(10.1kDa)、MRP-14(13.0kDa)、およびリゾチーム(14.8kDa)を検出した。リゾチームは免疫抑制剤投与により発現が抑制されていたことより、急性拒絶マーカーのみならず免疫抑制剤の薬効マーカーとなりうる。一方,MRP-8とMRP-14は拒絶の早期マーカーとなりうることが示唆された.
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