| 研究課題/領域番号 |
14380310
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| 研究機関 | (財)東京都医学研究機構 |
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研究代表者 |
金保 安則 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所・専門参事, 部長 (00214437)
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| 研究分担者 |
伊藤 康一 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (30291149)
佐々木 雄彦 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (50333365)
前浜 朝彦 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (40322755)
渡辺 寛 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80356261)
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| キーワード | ホスホリパーゼD / 神経軸策 / ERK / PC12細胞 / 小脳顆粒細胞 / NGF / 神経接着分子 / シグナル伝達 |
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| 研究概要 |
リン脂質分解酵素のホスホリパーゼD(PLD)は、種々のアゴニストで細胞を刺激した際に細胞膜リン脂質のホスファチジルコリンを加水分解して脂質性シグナル分子として機能するホスファチジン酸を産生することが知られており、新規な細胞内シグナル伝達酵素として注目されている。現在までにPLD1とPLD2の二種類のほ乳類PLDアイソザイムが同定されている。PLD1の活性調節機構や生理機能の解析は進展しているものの、PLD2に関する解析は遅れているが、そのmRNAのマウス脳における発現は神経系が発達する時期に増大することが報告されている。このことから、PLD2は神経回路網形成に重要な役割を果たす可能性を想定し、この点についての解析を行った。
野生型(WT)および活性欠失型(LD)PLDアイソザイムを誘導発現できるクロム親和性細胞腫由来PC12細胞において、WT-PLD2を誘導発現させると神経成長因子(NGF)刺激による神経突起伸長は顕著に促進され、LD-PLD2の誘導発現により阻害された。一方、WT-とLD-PLD1の誘導発現による影響は見られなかった。PC12細胞の突起伸長シグナル伝達において、extracellular signal-regulated kinase(ERK)が重要な役割を果たすことが知られているが、ERKの活性化に依存してPLD2が活性化されること、ERKの上流因子であるMAP kinase-ERK kinase(MEK)の活性型変異体の過剰発現により形成される神経突起はPLD2の誘導発現により顕著に促進されることを見いだした。これらのPLD2の効果は、マウス小脳顆粒細胞の神経接着分子L1による神経軸索伸長においても同様であり、これらの結果から、PLD2はERKの下流で機能してERKから神経軸索伸展へのシグナル伝達を仲介しているものと結論づけられる。
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