| 研究概要 |
本研究では神経系と造血系に的を絞って、細胞系譜制御機構に取り組み、次の成果をあげた。(1)抑制型helix-loop-he1ix(HLH)分子Hesr1についてその機能を解析した結果、Hesr1がニューロン分化誘導性basic HLH型転写因子neurogenin-1と会合し、その転写活性を阻害することがわかった。また神経上皮細胞にHesr1分子を強制発現させるとニューロン分化抑制とアストロサイト分化促進が観察され、この分子が神経系前駆細胞の運命付けに関わっていることを示唆した。(2)これまでに見出したBMP2によるニューロン分化抑制シグナルと、従来報告されているニューロン分化抑制性のNotchシグナルとが、核内でクロストークして相乗的な遺伝子発現の誘導に至ることを新たに見出した。(3)オリゴデンドロサイト分化に重要なbasic HLH分子Olig2が、アストロサイト分化誘導性サイトカインLIFによるアストロサイト特異的分子GFAPの遺伝子プロモーターの活性化を抑制することを見出した。その分子機構として、GFAP陽性アストロサイト分化に必要な転写因子STAT3と転写共役因子p300の結合をOlig2が阻害することを見出した。これらの結果は細胞系譜を制御するシグナル間の相互牽制作用の仕組みを示すものとして興味深い。(4)胎生期マウスでの成体型造血は大動脈-生殖原基-中腎(aorta-gonad-mesonephros, AGM)領域を場として、血管内皮様の細胞集団を起源とすると考えられている。AGM領域の培養系を用いた実験から、造血前駆細胞増殖誘導性サイトカインSCFの受容体c-Kitに結合するアダプター分子Lnkと、Ras/MAPK経路を負に制御する分子であるSpred-2が、いずれもAGM領域からの造血前駆細胞集団の拡大を負に制御していることがわかった。
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