研究課題
基盤研究(B)
精子分化過程において、体細胞分裂を行う精原細胞が減数分裂を開始する機構は未解決である。我々はこれまでにイモリ精巣培養系を用いて解析した結果、減数分裂開始のチェックポイントが精原細胞の第7世代にあり、FSHとプロラクチンの濃度比によって調節されるという仮説を構築した。減数分裂に入るためには、FSHによって活性化されたセルトリ細胞からアポトーシスを回避する因子が分泌され、精原細胞に働くことが必要であると考えられた。そこで、我々はcDNAマイクロアレイを行い、FSHで発現が上昇するイモリ精巣由来クローンのうち、分泌因子をコードするneuregulinの機能ドメインであるEGF-like domainの組み換えタンパク質を作成し、イモリ精巣の器官培養や再凝集培養系に添加した結果、精原細胞の増殖を促進することが明らかになった。また、マウス精巣でもNRG1、NRG3がセルトリ細胞に発現していることを示したので、それらのEGF様ドメインだけの組換えタンパク質を作製し、A型精原細胞しか存在していない生後6日目のマウス精巣を器官培養して精原細胞の増殖、分化に対する効果を調べた。その結果、NRG1、NRG3は精原細胞の増殖を促進させたことに加え、減数分裂を開始する精母細胞に特異的なSPO11の発現を有為に活性化した。さらに、FSHがNRGsの発現を誘導したことから、NRGsはFSHの作用によってセルトリ細胞での産生が促進されていることが考えられた。これらの結果は、NRGsがマウス精子形成過程において精巣内でセルトリ細胞から分泌されて働く因子として減数分裂の開始に重要な役割を果たしていることを示唆した。NRG1のconditional knock out mouseを作成するためのconstructを現在作成中である。
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