研究課題
基盤研究(B)
本研究においては、脳虚血によるPACAPの神経細胞死抑制の作用機序を解明し、さらにヒトの治療に結びつく研究を行うことを目的として研究を行った。主な研究目的として、1)虚血性神経細胞死過程のシグナル伝達機構、とくにPACAPとMAPキナーゼカスケードとの関連性を生理・生化学的に解析する、2)超微量のPACAPが虚血脳においてどのような種類のサイトカインを誘導するのか、3)PACAP KOマウスを用いて内在性のPACAPによる遅発性神経細胞抑制作用を明らかにする、などである。PACAP KOマウスを用いて脳虚血実験を行い、内在性のPACAPが神経細胞死を抑制していることを直接的に証明することができた。さらに細胞内シグナル伝達機構を解明するために、MAPキナーゼのリン酸化について生化学的解析を行なったところ、PACAPはMAPキナーゼのうち細胞死に関与するJNK, p38のリン酸化を抑制することが明らかになった。さらにPACAPによる神経細胞死抑制にはサイトカインのうちIL-6が関与する可能性があったため、IL-6 KOマウスを用いてPACAPによる神経細胞死をしらべた結果、PACAPは星状膠細胞のIL-6を分泌刺激して細胞死を抑制する経路の存在が明らかになった。以上の研究結果から、PACAPによる遅発性神経細胞死抑制は、PACAPが神経細胞に直接的に作用する系とグリア細胞を介して間接的に作用する系の少なくとも2つの存在が明らかになった。今後、GFP標識したPACAP遺伝子を導入したマイクログリア細胞を静注し、脳実質にどのように入るのかをしらべ、さらに海馬の神遅発性経細胞死防御を実証し、ヒトへの臨床応用に結びつく研究を行っていくつもりである。
すべて 2005 2004 2003 2002
すべて 雑誌論文 (43件) 図書 (1件)
Crit.Care Med. 33
ページ: 1-2
Regul.Pept 126
ページ: 115-122
ページ: 73-78
ページ: 35-42
ページ: 103-108
ページ: 67-72
ページ: 137-144
Regul.Pept. 126
ページ: 79-84
ページ: 49-54
Exp.Neurol 191
Regul Pept 126
ページ: 129-136
Exp Neurol 191
日薬理誌 123・4
ページ: 235-244
Regul.Pept 123
ページ: 1
ページ: 61-67
ページ: 167-172
Neurosci.Lett. 370
ページ: 30-35
Neurosci.Lett. 368
ページ: 162-166
Peptides 25
ページ: 1307-1311
Pharmaceut.Res. 21
ページ: 1274-1283
Acta Otolaryngol.Suppl. 553
ページ: 99-104
J.Asthma 41
ページ: 629-636
Brain Res 1016
ページ: 58-65
Pediat.Alleg.Immunol. 15
ページ: 210-215
Drug Metab.Dispos. 32
ページ: 707-714
Headache 44
ページ: 375
Eur.J.Neurosci. 19
ページ: 1524-1534
Endocrine 23
ページ: 59-76
ページ: 479-484
ページ: 59-75
Regul Pept 123
Neurosci Res 47
ページ: 269-276
ページ: 451-454
Brain Res Mol Brain Res 115
ページ: 10-20
Curr Protein Pept Sci 3
ページ: 423-439
Regul Pept 109
ページ: 83-88
J Comp Neurol 448
ページ: 203-216
Peptides 23
ページ: 2197-2202
