脳における膜型セマフォリン分子の役割とそのシグナル伝達機構

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14380358
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 稲垣 忍 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90151571)
• 研究分担者: 松山 知弘 兵庫医科大学, 講師 (10219529) ; 古山 達雄 園田女子大学, 人間健康学部, 助教授 (20238702)
• キーワード: セマフォリン / プレキシン / 脳 / ミクログリア / 活性化 / 感染 / 形態 / 運動能

研究概要

セマフォリン分子は異種の分子を認識するヘテロフィリックな細胞間認識分子の1つであるが,特に軸索誘導を反発性に制御する神経反発性分子として注目されてきた。セマフォリン分子の神経反発性に作用することが報告され、そのシグナル伝達系について低分子GTPase Rhoファミリー分子の関与について報告されている。私達はクラス4の膜型セマフォリン分子であるSema4Dの脳内での機能を明らかにするためその発現を調べたところ、末梢神経系と異なりグリアに発現していることが判明した。そこで1)グリア細胞におけるSema4Dの機能について検討した。
Sema4Dならびにその受容体であるプレキシンがミクログリアに発現していること、感染によってミクログリアの活性化が誘導され、形態変化や運動能の亢進ならびにサイトカインの誘導がおきることが知られている。このミクログリアの活性化に伴いプレキシン受容体の発現が誘導されること、Sema4Dはこれらのグリアの活性化を抑制することが判明した。現在これらの結果をまとめて発表の準備中である。
また、2)Sema4D受容体であるプレキシンのシグナル情報伝達について解析した。プレキシンには細胞骨格の制御に関与するRhoを活性化するRhoGEFやRacが結合することから、Sema4D-プレキシンシグナルは直接、細胞骨格シグナルを制御し、突起伸長あるいは退縮作用を引き起こすと考えられる。ミクログリアではsema4D単独ではRhoの活性化はおきなかったが、あらかじめLPSなどでミクログリアを活性化しておくとRhoの活性化が誘導された。以上の結果からSema4Dによるミクログリア活性化抑制作用がRhoの活性化誘導に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Sema4D stimulates axonal outgrowth of embryonic DRG sensory neurons (2004)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K, Furuyama, T, Takahara, M, Fujioka, S, Kurinami, H, Inagaki, S
  • 雑誌名: Genes to Cells 9 ページ: 821-829
• [雑誌論文] ORP150/HSP12A regulates Purkinje cell survival : a role for endoplasmic reticulum stress in cerebellar development. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitao Y, Hashimoto K, Matsuyama T, Iso H, Tamatani T, Hori O, Stern D
  • 雑誌名: J Neurosci 24 ページ: 1486-1496
• [雑誌論文] Circulating CD34-positive cells provide an index of cerebrovascular function. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Matsuyama T, 他9名
  • 雑誌名: Circulation 109(24) ページ: 2972-2975
• [雑誌論文] ORP150 ameliorates ischemia/reperfusion injury from middle cerebral artery occlusion in mouse brain (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitano H, Matsuyama T 他3名
  • 雑誌名: Brain Res 1015(1-2) ページ: 122-128
• [雑誌論文] Administration of CD34+ cells after stroke enhances neurogenesis via angiogenesis in a mouse model (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T 他11名
  • 雑誌名: J Clin Invest 114(3) ページ: 330-338
• [雑誌論文] Physical and functional interactions of the lysophodphatidic acid receptors with PDZ domain-containing RhoGEFs.
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Ohoka Y, Kogo M, Inagaki S
  • 雑誌名: J Biol.Chem. (in press)