α-Synucleinの分子病態生理:神経変性疾患の分子機構

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14380363
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 上田 健治 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 主任研究員 (90261180)
• 研究分担者: 久永 真市 東京都立大学, 大学院・理学研究科, 教授 (20181092) ; 相澤 貴子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 研究員 ; 吉井 光信 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 参事研究員 (60091047)
• キーワード: NAC / NACP / Synuclein / Parkinson / Alzheimer / 神経変性

研究概要

研究代表者らがアルツハイマー病(AD)脳のSDS不溶性成分の分析から未知分子として見出したNAC(non-Aβ component of AD amyloid)は、全長cDNAクローニングの成功により、その前駆体NACP(NAC precursor)の疎水性部位の断片であることが判明した。NACPはその後α-synuclein(αS)とも称され、最近その遺伝子のミスセンス変異が優性遺伝性パーキンソン病(PD)家系の疾患責任遺伝子として同定され、臨床的に合併症が稀ではないADとPDとを結びつける初めての分子的基盤としてαSが着目されている。αSが多量に発現している脳領域とADやPD脳の神経病理の分布部位とが酷似することから、αSが多量に細胞内に存在することがADやPD脳の神経病理の分布を規定する可能性がある。αSは生理的にはシナプス前に多量に存在することから、αSの変異や機能異常、代謝異常等がシナプスの機能異常や変性を来し、そのことがparkinsonismや痴呆という症状に繋がる可能性がある。シナプスの脱落は初期AD脳で既に顕在化しており、シナプス脱落は神経細胞死に先立つことがin vitro系で示されている。
αSに結合する蛋白質を生化学的・分子生物学的手法で探ることにより、細胞内におけるαSの生理的機能を検討し得る。又、αSに結合する蛋白質の分子病理がαSの凝集・繊維形成を促進しαSの分子病理に繋がる可能性がある。我々はαSに結合する蛋白質としてチューブリンを同定し、チューブリンがαSの凝集・繊維形成反応を開始し促進する事を証明した。次に、αS結合蛋白質として新たに未知蛋白質を見出した。そしてこの未知蛋白質のアミノ酸配列を利用して特異抗体を作成し、免疫組織・細胞化学的検討を進めた。

研究成果

• [文献書誌] Alim MA et al.: "Tubulin seeds alpha-synuclein fibril formation"J. Biol. Chem.. 277. 2112-2117 (2002)
• [文献書誌] Iseki E et al.: "Relationship in the formation process between neurofibrillary tangles and Lewy bodies in the hippocampus of dementia with Lewy bodies brains"J. Neurol. Sci.. 195. 85-91 (2002)
• [文献書誌] Marui W et al.: "Progression and staging of Lewy pathology in brains from patients with dementia with Lewy bodies"J. Neurol. Sci.. 195. 153-159 (2002)
• [文献書誌] Iseki E et al.: "Immunohistochemical study of synphilin-1 in brains of patients with dementia with Lewy bodies -synphilin-1 is non-specifically implicated in the formation of different neuronal cytoskeletal inclusions"Neurosci. Lett.. 326. 211-215 (2002)
• [文献書誌] Yokota O et al.: "NACP/alpha-synuclein immunoreactivity in diffuse neurofibrillary tangles with calcification (DNTC)"Acta Neuropathol.. 104. 333-341 (2002)
• [文献書誌] Yokota O et al.: "Alpha-Synuclein, NAC, and beta-amyloid pathology of familial Alzheimer's disease cases bearing the E184D presenilin-1 mutation : a clinicopathological study"Acta Neuropathol.. 104. 637-648 (2002)
• [文献書誌] McLean PJ et al.: "Torsin A and heat shock proteins act as molecular chaperones : suppression of alpha-synuclein aggregation"J. Neurochem.. 83. 846-854 (2002)