| 研究課題/領域番号 |
14380363
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| 研究機関 | (財)東京都医学研究機構 |
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研究代表者 |
上田 健治 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 主任研究員 (90261180)
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| 研究分担者 |
久永 真市 東京都立大学, 大学院・理学研究科, 教授 (20181092)
相澤 貴子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 研究員
吉井 光信 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 参事研究員 (60091047)
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| キーワード | NAC / NACP / Synuclein / Parkinson / Alzheimer / 神経変性 |
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| 研究概要 |
研究代表者らがアルツハイマー病(AD)脳のSDS不溶性成分の分析から未知分子として見出したNAC(non-Aβ component of AD amyloid)は、全長cDNAクローニングの成功により、その前駆体NACP(NAC precursor)の疎水性部位の断片であることが判明した。NACPはその後α-synuclein(αS)とも称され、最近その遺伝子のミスセンス変異が優性遺伝性パーキンソン病(PD)家系の疾患責任遺伝子として同定され、臨床的に合併症が稀ではないADとPDとを結びつける初めての分子的基盤としてαSが着目されている。αSが多量に発現している脳領域とADやPD脳の神経病理の分布部位とが酷似することから、αSが多量に細胞内に存在することがADやPD脳の神経病理の分布を規定する可能性がある。αSは生理的にはシナプス前に多量に存在することから、αSの変異や機能異常、代謝異常等がシナプスの機能異常や変性を来し、そのことがparkinsonismや痴呆という症状に繋がる可能性がある。シナプスの脱落は初期AD脳で既に顕在化しており、シナプス脱落は神経細胞死に先立つことがin vitro系で示されている。
ヒトαS遺伝子導入マウスを用いてαS病理を検討したところ、5〜15倍のαS蛋白質の発現が黒質を含めた広範囲の脳領域で確認された。αSA30P導入マウスでは、硬直、ジストニア、歩行障害、振戦などの進行性運動障害がみられた。組織学的検討では、細胞体でのαSの異常発現とCNSでのグリオーシスがみられたがLewy小体様の封入体は見られなかった。生化学的解析からはαSの断片化が示された。黒質でαSが強く発現しているものの、チロシン水酸化酵素(TH)陽性ニューロンの定量、線条体でのTH免疫反応性、ドーパミン量レベル、そしてドーパミン受容体の数と機能に際立った異常はみられなかった。αSの発現が低いマウスは、行動および組織学的に特に異常はみられなかった。従って、ヒト変異型αSの高発現を伴う遺伝子導入マウスでは、ドーパミン系の異常とは独立して進行性の運動障害やCNSでのグリオーシスがみられる事が判明した。
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