| 研究課題/領域番号 |
14380384
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
実験動物学
|
|---|
| 研究機関 | 徳島大学 |
|---|
研究代表者 |
松本 耕三 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教授 (00002246)
|
|---|
| 研究分担者 |
小瀬 博之 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (90314856)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
|
| キーワード | type 2 diabetes / congenic rat / sub-congenic strains / OLETF rat / obestiy / proteome |
|---|
| 研究概要 |
本研究は人の肥満性2型糖尿病に非常によく似た2型糖尿病ラットを用いて、それの糖尿病原因遺伝を導入したコンジェニックラットをもちいて、原因遺伝子の特定をおこない、かつ、糖尿病発症機構を検討する目的であった。そのためNidd2遺伝子座領域に関するサブコンジェニックラットを作成し、直接的なポジショナルクローニングを検討した。さらに、コンジェニックラットとその基準系統をもちい、プロテオーム解析及び遺伝子発現解析を行い、直接的な原因遺伝子の特定を行った。次いで、個々の糖尿病遺伝子座導入コンジェニックラットを組み合わせた、再構成コンジェニックラットを作成し、遺伝子間相互作用研究をおこなった。さらに高カロリー食、あるいは肥満形質を組み合わせたシステムを構成し、肥満が糖尿病発症にどのように関与しているかを研究した。
染色体14番上にあるNidd2領域のサブコンジェニックラットの作成は染色体マーカーにより、約2cM程度の幅で10系統を作成した、そのいずれかがNidd2コンジェニックラットの高血糖の形質を、持っていると考えられたが、驚いたことに、いずれのサブコンジェニックラットも高血糖を示さなかった。そのことはNidd2領域内に少なくとも二つの糖尿病関連遺伝子が存在しており、その組み合わせによって高血糖を示すことが示唆された。実際、このような例は海外でも知られており、多因子性疾患遺伝解析の難しさを示している。一方、プロテオーム解析では、筋肉組織蛋白にpH6領域、分子量5万程度のスポットに加齢に伴う変異が認められた。それが糖尿病原因遺伝子である可能性は高く、今後、質量分析解析により遺伝子を特定する予定である。
我々はコンジェニックラットを高カロリー食あるいは肥満形質との組み合わせによる実験を行った。その結果、Nidd1は高カロリー食や肥満バックグランドに対して耐性であり、一方、Nidd2は非常に感受性が高く、肥満とNidd2のみの組み合わせのみで糖尿病を発症する程、高血糖を示すに至った。即ち肥満に著しく影響される糖尿病遣伝子の存在を明らかとした。
|
