感情障害の病態とEmotional Neuroplasticityに関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14390037
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 山脇 成人 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40230601)
• 研究分担者: 加賀谷 有行 広島国際大学, 医療福祉学部, 教授 (60274065) ; 岡本 泰昌 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (70314763) ; 森信 繁 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (30191042)
• キーワード: 感情障害 / うつ病 / 双極性障害 / 神経可塑性 / 動物モデル / ストレス脆弱性 / 神経栄養因子 / 前頭前野

研究概要

本研究では、近年急増している自殺の背景に存在するうつ病や双極性障害などの感情障害の病態の分子基盤を解明することを目的としている。神経可塑性変化は記憶や学習に関して重要な役割を演じていることが報告されているが、感情制御にも密接に関連していることが想定され、Emotional Neuroplasticityと呼ばれている。感情障害の病態として、1)細胞内Ca^<+2>関連遺伝子異常→2)ストレスによる細胞内情報伝達関連遺伝子の修飾→3)細胞内Ca^<2+>動員亢進→4)Emotional Neuroplasticityの異常→5)感情制御機構の破綻→6)感情障害の発症という過程を想定しており、本年度は以下の結果を得た。
1)ストレス脆弱性モデルラットの作製
新生児期母子分離させたラットに成熟後拘束ストレスを負荷すると正常飼育群に比較して、行動量低下、コルチコステロン高値が認められ、ストレス脆弱モデルとして妥当であることが確認された。このストレス脆弱モデルラットにおいて、cDNA Arrayを用いて遺伝し検索をした結果、c-Jun N-terminal Kinase2(JNK2)の発現が低下しており、新生児期の母子分離ストレスが遺伝子を介して成熟後のストレス脆弱性を形成する可能性が示唆された。この結果は、幼少時期の心的外傷(両親の離婚、虐待)などがストレス脆弱性を形成し、感情障害の発症に密接に関与していることを推測させた。
2)気分安定薬の神経栄養因子に及ぼす影響
気分安定薬として使用されるリチウム、バルプロ酸などの作用機序として神経保護作用が注目されているが、本研究では神経栄養因子であるBDNF,GDNFに及ぼす効果を検討した。その結果、リチウム、バルプロ酸の慢性処置はラット海馬、前頭葉皮質においてBDNF発現を増加させたが、その受容体Trk Bは変化なかった。また、GDNF発現には影響を及ぼさなかった。この結果は、リチウム、バルプロ酸がBDNFを介して気分安定作用を発揮している可能性を示唆した。
3)感情障害の脳機能画像解析研究
情動回路として扁桃体、海馬などの大脳辺縁系とそれを制御している大脳皮質前頭前野の関連が明らかにされつつあるが、本研究におけるfMRlを用いた検討で、不快刺激の予測に右前頭前野が、快刺激の予測に左前頭前野が関与することが明らかとなった。うつ病では左前頭前野の機能低下があることから、快の予測が困難となり悲観的思考になると推測された。これらの結果をふまえて、各種賦活課題を用いた画像解析研究をもちいて感情制御に関与している脳機能局在を明らかにする必要性が確認された。

研究成果

• [文献書誌] Yamashita, H.: "Cognitive dysfunction in recovered depressive patients with silent cerebral infarction"Neuropsychobiology. 45. 12-18 (2002)
• [文献書誌] Tamura, T.: "The effects of antidepressant drug treatments on activator protein-1 binding activity in the rat brain"Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 26. 375-381 (2002)
• [文献書誌] Mori, K.: "Effects of anticholinergic drug withdrawal on memory, regional cerebral blood flow and extrapyramidal side effects in schizophrenic patients"Pharmacopsychiatry. 35. 6-11 (2002)
• [文献書誌] Yamashita, H.: "Effect of risperidone on sleep in schizophrenia : a comparison with haloperidol"Psychiatry Research. 109. 137-142 (2002)
• [文献書誌] Tsuji, S.: "Meige syndrome with apraxia of lid opening after the discontinuation of sulpiride treatment"Pharmacopsychiatry. 35. 155-156 (2002)
• [文献書誌] Tanaka, K.: "Imipramine, but not lithium, induces the serine / threonine phosphatase activity of calcineurin without affecting its mRNA expression in the rat brain"Psychopharmacology. 162. 339-344 (2002)
• [文献書誌] Asahi, S.: "A case of myclonus, resembling epileptic seizure, induced by short-term sulpiride treatment"International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 6. 215-216 (2002)
• [文献書誌] Uchitomi, Y.: "Lack of association between suicidal ideation and enhanced platelet 5-HT2A receptor-Mediated calcium mobilization in cancer patients with depression"Biological Psychiatry. 52. 1159-1165 (2002)
• [文献書誌] Nakae, S.: "Serotonin-2A receptor and the receptor-mediated signaling systems in rats : possible inplication for pathophysiology of mood disorders"Current Topics in Neurochemistry. (in press).
• [文献書誌] Okada, G.: "Attenuated left prefrontal activation during a verbal fluency task in patients with depression"Neuropsychobiology. (in press).
• [文献書誌] Tsuji, S.: "Lithium, but not valproate, induces the serine / threonine phosphatase activity of protein phoshatase 2A in the rat brain, without affecting its expression"Journal of Neural Transmission. (in press).
• [文献書誌] Morinobu, S.: "Catecholamine Research : From Molecular Insights to Clinical Medicine"Kluwer Academic Plenum Publishers. 3 (2002)
• [文献書誌] Fujikawa, T.: "Recent Advances in the Research of Affective Disorder in Japan"Elsevier Science. 7 (2002)