研究課題
基盤研究(B)
ディーゼル排気粒子や都市大気の有機成分を曝露したラットの血管内皮細胞において、ヘムオキシゲナーゼ-1を始めとする抗酸化系酵素の誘導が遺伝子発現レベルで見られたこと、また、これらの粒子状物質の成分による抗酸化系酵素の誘導がヒ素を曝露した場合と同じパターンでみられることから、ディーゼル排気粒子や都市大気の有機成分が細胞に酸化的ストレスを与えるとことなどを明らかにした。一方、途上国においては、石炭の燃焼に伴い無機ヒ素化合物を経気道曝露し、深刻な慢性ヒ素中毒を引き起こしていることが知られている。そこで、ヘムオキシゲナーゼ-1の誘導がヒ素化合物に曝露した細胞における感受性を低減させるとの作業仮説に基づき、グルタチオン供与体であるN-アセチルシステインや、細胞内グルタリオン枯渇剤であるブチオニンスルフォキシミンのヘムオキシゲナーゼ-1の発現に及ぼす効果、ならびにRNA干渉を用いたヘムオキシゲナーゼ-1mRNAの低下が細胞毒性に及ぼす影響についても調べた。N-アセチルシステインは3価のヒ素化合物の細胞毒性を低減させ、またヘムオキシゲナーゼ-1の発現も低下させたが、予想に反して内皮細胞内のグルタチオン濃度には影響を及ぼさなかった。一方、ブチオニンスルフォキシミンは細胞内グルタチオン濃度を顕著に低下させ、ジアルキル体以外のヒ素化合物の細胞毒性を増強するとともに、また、ヘムオキシゲナーゼ-1の発現も増強した。血管内皮細胞にsiRNAをトランスフェクションすることにより、ヘムオキシゲナーゼ-1のRNA干渉を行ったところ、ヘムオキシゲナーゼ-1の発現が低下し、また細胞障害性も高まっていることが明らかとなった。以上のことからヘムオキシゲナーゼ-1はヒ素化合物を始めとする環境有害物質の酸化ストレスに対し、感受性を決定している因子の一つと考えられる。また、一塩基多型が環境有害物質の感受性に及ぼす影響を調べるため、アルデヒドデヒドロゲナーゼ2の遺伝子解析も行った。
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