多数のチオストレプトン系大環状ペプチド抗生物質の初めての全合成と構造-活性相関

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14550829
• 研究機関: 神奈川大学
• 研究代表者: 辛 重基 神奈川大学, 工学部, 教授 (20078306)
• 研究分担者: 米沢 養躬 神奈川大学, 工学部, 助手 (70078335)
• キーワード: チオストレプトン系抗生物質 / デヒドロペプチド / デヒドロチアゾール / デヒドロオキサゾール / スロホマイシン / ベルニナマイシン / シクロチアゾマイシン / テロメスタチン

研究概要

最近、種々の菌類の二次代謝産物の中から大環状チオストレプトン系抗生物質やその類縁体が次々と発見され、単離・構造決定されている。それらはいずれも複素環や異常アミノ酸から構成された特異な構造をしている。また、そのほとんどが興味ある生理活性を示すことが知られている。我々はこの一連の抗生物質群の全合成および構造活性相関に興味をもち全合成を行い、この種の天然物としては先導的に初めてミクロコッシンPおよびP_1の全合成やGE2270Aの形式全合成に成功した。
この1年間で上記の知見をもとにデヒドロペプチドからチアゾールアミノ酸やオキサゾールアミノ酸の重要な合成法を確立した。それらの合成方法を基に、未だ合成例のないThiocillineに含まれるヒドロキシバリン由来のチアゾールアミノ酸を合成し、他のフラグメントとの縮合も行った。さらにSulfomycin類の異常アミノ酸由来の重要フラグメントの合成にも初めて成功した。また、シクロチアゾマイシンについては最も合成が困難と考えられたα-S架橋の合成も行った。さらに、それぞれのFragmentA、B、Cの縮合およびオキサゾリン-チアゾリン変換法を利用してFragmentADの合成にも成功した。次にSulfomycin類やベルニナマイシン類に含まれる2位にオキサゾールが置換した三置換ピリジン骨格の新規合成法を開発した。また、最近、単離構造決定され新たな抗癌剤として期待されているテロメスタチンも我々が開発した方法で連続オキサゾールを容易に合成し、全合成も間近である。
これらの知見は一連のチオストレプトン系抗生物質やその類縁体の全合成に役立つと確信している。

研究成果

• [文献書誌] E.Endo, C.Shin, et al.: "Asynmmetric Synthesis of the Main Skeleton for a Macrobiocyclic Antibiotic, Cyclothiazomycin"Bull. Chem, Soc, Jpn.. (in press). (2003)
• [文献書誌] C.Shin, Y.Yonezawa, et al.: "Convenient Synthesis of the Main Dehydrohexapeptide Skeleton Constituting a Macrocyclic Antibiotic, Berninamycin A"Chem. Lett.. 1098-1099 (2002)
• [文献書誌] C.Shin, Y.Yonezawa, et al.: "Novel Synthesis of the Main Central 2,3,6-Trisubstituted Pyridine Skeleton [Fragment A-B-C] of a Macrobicyclic Antibiotic, Cyclo-thiazomycin"Bull.Chem.Soc.Jpn.. 75. 1583-1596 (2002)
• [文献書誌] Y.Yonezawa, C.Shin, et al.: "A Synthesis of a Hydroxyvaline-derived Thiazole-4-carboxylate Constituting an Antibiotic, Thiocilline I."Heterocycles. 57. 903-908 (2002)