| 研究課題/領域番号 |
14560262
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| 研究機関 | 東京農工大学 |
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研究代表者 |
下田 実 国立大学法人東京農工大学, 大学院・共生科学技術研究部, 助教授 (50154323)
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| 研究分担者 |
小久江 栄一 国立大学法人東京農工大学, 大学院・共生科学技術研究部, 教授 (50014965)
斉藤 俊樹 日本生物化学研究所, 受託事業部, 主任研究員 (00162214)
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| キーワード | 酵素阻害 / CYP1A / CYP3A / オフロキサシン / ケトコナゾール / テオフィリン / ニフェジピン / キニジン |
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| 研究概要 |
1.オフロキサシンのテオフィリン経口投与後の動態への影響の評価
ビーグル犬にオフロキサシン10mg/kgを3日間連続で経口投与し、その後にCYP1Aの基質であるテオフィリンを静注または経口投与してその薬物体内動態を解析した。半減期の延長と全身クリアランスが認められたが、経口投与後の生物学的利用率には影響は認められなかった。以上から、オフロキサシンとCYP1A基質経口投与における薬物間相互作用に関しては、全身クリアランスの低下による薬物の蓄積に注意を払う必要があると考えられた。
2.ケトコナゾールのニフェジピンやキニジンの経口投与後の動態に対する影響の評価
ビーグル犬にケトコナゾール20mg/kgを1日2回5週間経口投与した。投与開始3週間後にCYP3Aの基質であるニフェジピンあるいはキニジンを静注あるいは経口投与した。さらに5週間後にも静注あるいは経口投与した。ケトコナゾールの処置によって、ニフェジピンの消失半減期の延長と全身クリアランスの低下が認められた。また、生物学的利用率はおよそ2倍に増加した。一方、キニジンの半減期は影響されなかったが、全身クリアランスは1/3以下に減少した。生物学的利用率には有意な影響は認められなかった。以上から、ケトコナゾールとCYP3A基質経口投与における薬物間相互作用に関しては、全身クリアランスの低下による薬物の蓄積だけではなく、一部の薬物では過剰投与の危険性があり、重篤な薬物間相互作用を引き起こす可能性があるものと考えられた。
3.酵素阻害が併用薬の経口投与後の動態におよぼす影響の予測モデル評価
In vitro試験で得られた代謝阻害定数と組織移行性のパラメータを用い、ケトコナゾールが薬物の全身クリアランスおよび生体内利用率へどの程度影響するか算出し、実測データと比較した。結果はおおむね一致し、予測モデルの有用性が示唆された。
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