2003 年度実績報告書

糖尿病性腎症での新規MAPキナーゼ、BMK1の役割解明とそれを標的とした分子創薬

研究課題

研究課題/領域番号	14570078
研究機関	徳島大学
研究代表者	吉栖正典徳島大学, 医学部, 講師 (60294667)
研究分担者	香美祥二徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (00224337) 土屋浩一郎徳島大学, 薬学部, 助教授 (70301314) 玉置俊晃徳島大学, 医学部, 教授 (80179879)
キーワード	MAPキナーゼ / Big MAP kinase 1 / 糖尿病性腎症 / メサンギウム細胞 / OLETFラット / Dahlラット / アンジオテンシンII / 抗酸化剤
研究概要	前年度の検討で、新しい第4のMitogen-Activated Protein(MAP)キナーゼであるBig MAP kinase 1(BMK1)が、酸化ストレスによって活性化され、細胞死に対して抑制的に作用していることを明らかにした。本年度はBMK1の糖尿病性腎症あるいは高血圧性腎障害における役割について検討した。 1)培養糸球体メサンギウム細胞において、高血糖刺激によってBMK1の活性化がみられ、その細胞内情報伝達機構として、Protein kinase CとSrc tyrosine kinaseの関与が示唆された。BMK1は、浸透圧ストレスを引き起こすraffinose投与によっても活性化され、浸透圧感受性のキナーゼともいえる。優性抑制型MEK5変異体の遺伝子導入実験から、BMK1の活性化は糸球体メサンギウム細胞の増殖を促し、糸球体硬化による糖尿病性腎症の進展に関与している可能性が示唆された。 2)2型糖尿病モデルラットのOLETFラットにおいて、糖尿病性腎症が明かとなる52週齢で、腎臓の糸球体でのBMK1活性の上昇がみられた。また食塩感受性高血圧モデルラットのDahlラットや、アルドステロン負荷腎障害モデルラットでも腎臓皮質組織中のBMK1の活性が上昇していた。 3)上記モデルラットにおいて、アンジオテンシンII受容体拮抗薬や抗酸化剤Tempolの投与によって腎症の改善がみられると、BMK1の活性上昇も阻害されていたことから、糖尿病のみならず他の病因による腎症の発症・進展にBMK1の活性化が関与している可能性がある。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Yoshizumi M, et al.: "Atheroprotecitve effect of laminar fluid shear stress in endothelial cells : possible role of mitogen-activated protein kinases"J.Pharmacol.Sci.. 91. 172-176 (2002)
[文献書誌] Lerner-Marmarosh N, et al.: "Inhibition of TNF-α-induced SHP-2 phosphatase activity by shear stress : a mechanism to reduce inflammation"Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 23. 1773-1781 (2003)
[文献書誌] Yoshizumi M, et al.: "Ebselen inhibits tumor necrosis factor-α-induced c-Jun N-terminal kinase activation and adhesion molecule expression in endothelial cells"Exp.Cell Res.. 292. 1-10 (2004)
[文献書誌] Nishiyama A, et al.: "Effects of AT1 receptor blockade on renal injury and mitogen-activated protein activity in Dahl salt-sensitive rats"Kidney Inter.. 65. 972-981 (2004)
[文献書誌] Kyaw M, et al.: "Src and Cas are essentially but differentially involved in angiotensin II-stimulated migration of vascular smooth muscle cells via ERK1/2 and JNK activation"Mol.Pharmacol.. 65. 832-841 (2004)
[文献書誌] Suzaki Y, et al.: "BMK1 is activated in glomeruli of diabetic rats and in mesangial cells by high glucose condition"Kidney Inter.. (in press). (2004)
[文献書誌] 吉栖正典ほか: "食品成分のはたらき-フラボノイドの動脈硬化制御作用"朝倉書店. 180 (2004)

2003 年度 実績報告書

糖尿病性腎症での新規MAPキナーゼ、BMK1の役割解明とそれを標的とした分子創薬

研究代表者

吉栖 正典 徳島大学, 医学部, 講師 (60294667)

研究成果

[文献書誌] Yoshizumi M, et al.: "Atheroprotecitve effect of laminar fluid shear stress in endothelial cells : possible role of mitogen-activated protein kinases"J.Pharmacol.Sci.. 91. 172-176 (2002)

[文献書誌] Lerner-Marmarosh N, et al.: "Inhibition of TNF-α-induced SHP-2 phosphatase activity by shear stress : a mechanism to reduce inflammation"Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 23. 1773-1781 (2003)

[文献書誌] Yoshizumi M, et al.: "Ebselen inhibits tumor necrosis factor-α-induced c-Jun N-terminal kinase activation and adhesion molecule expression in endothelial cells"Exp.Cell Res.. 292. 1-10 (2004)

[文献書誌] Nishiyama A, et al.: "Effects of AT1 receptor blockade on renal injury and mitogen-activated protein activity in Dahl salt-sensitive rats"Kidney Inter.. 65. 972-981 (2004)

[文献書誌] Kyaw M, et al.: "Src and Cas are essentially but differentially involved in angiotensin II-stimulated migration of vascular smooth muscle cells via ERK1/2 and JNK activation"Mol.Pharmacol.. 65. 832-841 (2004)

[文献書誌] Suzaki Y, et al.: "BMK1 is activated in glomeruli of diabetic rats and in mesangial cells by high glucose condition"Kidney Inter.. (in press). (2004)

[文献書誌] 吉栖正典 ほか: "食品成分のはたらき-フラボノイドの動脈硬化制御作用"朝倉書店. 180 (2004)

2003 年度実績報告書

吉栖正典徳島大学, 医学部, 講師 (60294667)

[文献書誌] 吉栖正典ほか: "食品成分のはたらき-フラボノイドの動脈硬化制御作用"朝倉書店. 180 (2004)