| 研究課題/領域番号 |
14570078
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
吉栖 正典 徳島大学, 医学部, 講師 (60294667)
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| 研究分担者 |
香美 祥二 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (00224337)
土屋 浩一郎 徳島大学, 歯学部, 助教授 (70301314)
玉置 俊晃 徳島大学, 医学部, 教授 (80179879)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| キーワード | MAPキナーゼ / Big MAP kinase 1 / 糖尿病性腎症 / メサンギウム細胞 / OLETFラット / Dah1ラット / アンジオテンシンII / 抗酸化剤 |
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| 研究概要 |
新しい第4のMitogen-Activated Protein(MAP)キナーゼである)、Big MAP kinase 1(BMK1)の糖尿病性腎症における役割について検討した。
1)培養糸球体メサンギウム細胞において、高血糖刺激によってBMK1の活性化がみられ、その細胞内情報伝達機構として、Protein kinase CとSrc tyrosine kinaseの関与が示唆された。優性抑制型MEK5変異体の遺伝子導入実験から、BMK1の活性化は糸球体メサンギウム細胞の増殖を促し、糸球体硬化による糖尿病性腎症の進展に関与している可能性が示唆された。
2)2型糖尿病モデルラットのOLETFラットにおいて、糖尿病性腎症が明かとなる52週齢で、腎臓の糸球体でのBMK1活性の上昇がみられた。また食塩感受性高血圧モデルラットのDah1ラットや、アルドステロン負荷腎障害モデルラットでも腎臓皮質組織中のBMK1の活性が上昇していた。
3)上記モデルラットにおいて、アンジオテンシンII受容体拮抗薬や抗酸化剤Tempolの投与によって腎症の改善がみられると、BMK1の活性上昇も阻害されていたことから、糖尿病のみならず他の病因による腎症の発症・進展にBMK1の活性化が関与している可能性がある。
4)層流の血流刺激は動脈血管において抗動脈硬化性に働くが、血管内皮細胞での炎症性サイトカインのTNF-αによるJNK MAPキナーゼの活性化を層流の血流刺激が抑制した。その細胞内分子機構としてBMK1の活性化によるJNKの活性化阻害が示唆された。
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