アデノシン受容体を介する心機能修飾の詳細な解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570091
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 西尾 眞友 金沢医科大学, 医学部, 教授 (80156041)
• 研究分担者: 吉田 純子 金沢医科大学, 医学部, 講師 (20064628) ; 石橋 隆治 金沢医科大学, 医学部, 助教授 (60184561)
• キーワード: アデノシン / モルモット心筋細胞 / A_1受容体 / A_1受容体遮断薬 / K_<ATP>チャネル

研究概要

アデノシンは、心臓の生理機能を調節すると共に、虚血-再灌流障害に際して保護的な役割を示す。本研究は、正常および虚血心筋細胞のイオンチャネルやシグナル伝達系分子に対するアデノシン受容体刺激の影響を詳細に解析し、虚血-再灌流障害の予防・治療へのアデノシン受容体作用薬の応用の可能性を探索しようとするものである。パッチクランプ法にてモルモット摘出心筋細胞に対するアデノシンの作用を検討した結果、アデノシンは、(1)単離心室筋細胞の活動電位および静止膜電位には10^<-5>Mの高濃度にてもなんら影響を示さないが、(2)心房筋細胞に対して百日咳毒素感受性に静止膜電位を深くし、(3)活動電位持続時間(APD)を短縮させ、(4)OmVにおける外向き電流を大きくすることが解った。また、アデノシン受容体刺激によるこれらの効果は、(5)A_1受容体を介するものであることが解った。
今年度は、A_1受容体刺激によるAPD短縮作用および外向き電流増大作用について更に検討した。その結果、(6)選択的A_1受容体遮断薬である8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine (DPCPX)は、A_1作動薬、N^6-cyclohexyladenosine (CHA)によるAPD短縮作用と外向き電流増大作用を共に完全に抑制した。また、(7)K_<ATP>チャネル遮断薬であるglybenclamideは、CHAによるAPD短縮作用を完全に、一方外向き電流増大作用を部分的に抑制した。更に、(8)CHAのOmVでの外向き電流増大作用は、5-hydroxydecanoic acid (5-HD)で部分的に抑制され、PKC阻害薬chelerythrine前処置によって消失した。
以上の結果から、アデノシンの心房筋活動電位と膜電流に対する作用において、A_1受容体刺激に引き続き、PKCや5-HD感受性の機構が関わるK_<ATP>チャネルの活性化が関与しており、これが虚血-再潅流障害保護作用機序の一翼を担う可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Mariko Himeno, Takaharu Ishibashi, Shigeru Nakano, Keisuke Furuya, Toshikazu Kigoshi, Kenzo Uchida, Matomo Nishio.: "A practical procedure for achieving a steady state of NOx concentration in plasma : with special reference to the NOx content of Japanese daily food"Tohoku J.Exp.Med.. 199(2). 95-110 (2003)
• [文献書誌] Junko Yoshida, Takaharu Ishibashi, Matomo Nishio: "Antiproliferative effect of Ca^<2+> channel blockers on human epidermoid carcinoma A431 cells"Eur J Pharmacol. 472. 23-31 (2003)
• [文献書誌] Takaharu Ishibashi, Junko Yoshida, Matomo Nishio: "New methods to evaluate endothelial function : A search for a marker of nitric oxide (NO) in vivo : Re-evaluation of NOx in plasma and red blood cells and a trial to detect nitrosothiols"J Pharmacol Sci. 93. 409-416 (2003)
• [文献書誌] Kaname Kubota, Takaharu Ishibashi, Taku Matsubara, Tomoyuki Hori, Kazuyuki Ozaki, Masaru Yamazoe, Junko Yoshida, Matomo Nishio, Yoshifusa Aizawa: "Effects of 4,4'-diidothiocyanato-stilbene-2,2'-disulfonic acid (DIDS) and chlorpromazine on NO3- transport via anion exchanger in erythrocytes : Inertness of DIDS in whole blood"J Pharmacol Sci. 93. 505-508 (2003)
• [文献書誌] Ohmi Tashimo, Takaharu Ishibashi, Junko Yoshida, Hideaki Tsuchida, Matomo Nishio: "Interference with Saville's method in determination of low-molecular weight S-nitrosothiols by ultrafiltration"Nitric Oxide. 9. 148-152 (2003)