腎虚血再灌流障害の分子機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570092
• 研究機関: 大阪薬科大学
• 研究代表者: 松村 靖夫 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (40140230)
• 研究分担者: 高岡 昌徳 大阪薬科大学, 薬学部, 助教授 (50140231)
• キーワード: 腎臓 / 虚血 / 急性腎不全 / Na^+ / Ca^<2+>交換体

研究概要

本年度は、Na^+/Ca^<2+>交換体(NCX)の腎虚血再灌流障害における病態生理学的役割を明確にする目的で、まず腎虚血再灌流障害に対する選択的NCX阻害薬SEA0400の効果について検討を行った。SD系雄性ラットの右腎摘除2週間後、左腎動静脈の血流を45分間遮断し、再灌流24時間後に5時間尿を採取、採血および腎摘出を行った。各種腎機能パラメーターを測定し、得られた腎臓から病理組織学的検討を行った。薬物は虚血30分前(前処置)あるいは、再灌流30分後(後処置)に静脈内投与し、対照群のラットには溶媒を投与した。なお、片腎摘出のみを行った動物をsham群とした。対照群ではsham群と比較して著明な糸球体濾過機能並びに尿細管再吸収機能の低下と腎髄質外層外帯における尿細管壊死、髄質外層内帯における鬱血出血および髄質内層における蛋白円柱などの障害像が認められた。対照群において認められた腎機能の低下および腎組織障害は、SEA0400の虚血前、再灌流後のいずれの投与によっても用量依存的に抑制された。
次に、NCX遺伝子欠損マウスヘテロ接合体を用いて同様の腎虚血再灌流実験を行い、野生型における結果と比較した。また、本病態発症・進展の一因とされているエンドセリン-1(ET-1)産生の関与についても合わせて検討した。野生型の虚血再灌流群では、sham群と比較して、有意な腎機能の低下が認められた。ヘテロ接合体においては虚血再灌流後の腎機能低下は野生型に比し、明らかに弱いものであった。また、虚血再灌流による腎組織障害並びに腎ET-1含量の増大についても、ヘテロ接合体では軽度であった。
以上の結果より、腎虚血再灌流障害においてNCXが重要な役割を果たしていることが明らかとなり、NCXを介するCa^<2+>オーバーロードに引き続く腎ET-1産生の亢進が虚血性急性腎不全の障害発症・進展に密接に関与するものと考えられた。また、新規NCX阻害薬SEA0400は本病態に対して明らかな改善効果を示したことから、その臨床的有用性が期待される。

研究成果

• [文献書誌] Masanori Takaoka: "Pathphysiological role of endothelin in ischemic acute renal failure."Recent Res.Devel.Life Sci.. 1. 203-220 (2003)
• [文献書誌] 高岡昌徳: "急性腎不全の発症・進展機構"腎と透析. 54・6. 744-748 (2003)
• [文献書誌] Junzi Yamashita: "Attenuation of ischemia/reperfusion-induced renal injury in mice deficient in Na^+/Ca^<2+> exchanger"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 304・1. 284-293 (2003)
• [文献書誌] Junzi Yamashita: "Role of nitric oxide in the renal protective effects of ischemic preconditioning"J.Cardiovasc.Pharmacol.. 42・3. 419-427 (2003)
• [文献書誌] Mamoru Ohkita: "The role of nuclear factor-κβ in the regulation of endothelin-1 production by nitric oxide"Eur.J.Pharmacol.. 472. 159-164 (2003)
• [文献書誌] Masaya Ogata: "A novel and selective Na^+/Ca^<2+> exchange inhibitor, SEA0400, improves ischemia/reperfusion-induced renal injury"Eur.J.Pharmacol.. 478. 187-198 (2003)