| 研究概要 |
本研究では、薬物依存症患者およびそのモデル動物における退薬症候の治療にカルシウム拮抗薬が一部有効であること、および諸種の依存性薬物の長期投与に伴う内在性不安誘発物質[diazepam binding inhibitor(DBI)]の脳内発現の調節に細胞内Ca^<2+>濃度の上昇が共通機構として関与している可能性が強く考えられることから、各種依存性薬物による初回依存成立時および退薬症候発現時の高電位開口性Ca^<2+>チャネル(HVCC)の脳内変化を経時的に解析することにより、DBI発現機序との関連性を明確にすることを目的として行った。本年度は、先ずalcohol, nicotineおよびmorphine依存成立時におけるHVCCの発現動態の解析を試みた。本研究で用いた初代培養大脳皮質神経細胞では、前述のいずれの依存性薬物の連続曝露によっても共通に、α1,α2/δ1 subunitの発現増加を介したL型HVCCのみの機能亢進が誘発された。つぎに、退薬症候発現時におけるDB1発現の増強に対するHVCCの関連性について検討した。依存性薬物の連続投与に伴うマウス脳内DBI mRNA発現量の増加は、薬物の投与中止後さらに一過性の増加を示した。同様の成績が依存性薬物の神経細胞への連続曝露した場合にも認められ、このDBI mRNA発現量の増加は曝露薬物除去時にL型HVCC拮抗薬を処置することにより完全に消失した。一方、依存性薬物の長期曝露による高KCI刺激に伴う神経細胞への[^<45>Ca^<2+>]流入の増加は、培養液中より曝露薬物を除去することにより、DBI mRNA発現の場合と同様にL型HVCCを介した一過性の上昇を示した。以上の成績より、退薬症候の発現時においても脳内DBI発現の増加が認められること、およびこの増加にはL型HVCCの活性化に伴う細胞内へのCa^<2+>の流入増加が関与する可能性が考えられる。
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