中枢神経系における代謝型グルタミン酸受容体の局在と機能制御の分子機構の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570106
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中嶋 善明 京都大学, 医学研究科, 助教授 (10300724)
• 研究分担者: 渡辺 大 京都大学, 医学研究科, 助手 (90303817)
• キーワード: グルタミン酸受容体 / 小脳 / 可逆的 / Cajal-Retzius細胞 / 線状体 / アセチルコリン / タマリン / 結合蛋白

研究概要

小脳Golgi cellをGFPでラベルすることで同定し、granule cell-Golgi cell synapsesにおけるmGluR2の機能を解析した。シナプス後のmGluR2はgranule cellからの入力を受容し、mossy fiber-granule cell間の情報伝達をPurkinje cellに情報を伝える前に制御することを明らかにした。
線状体内のアセチルコリンが学習にいかに関わるかを、線状体内のアセチルコリン作動性ニューロンを選択的に破壊することにより解析した。線状体内のアセチルコリンによる局所回路の制御はreward-related procedural learning and working memoryに中心的な役割を果たすことを明らかにした。
ボツリヌス毒素を小脳granule cell特異的かつ可逆的に発現させることで、グルタミン酸作動性神経伝達を制御できるマウスを作成した。毒素の発現誘導によりグルタミン酸の放出を抑制したマウスではfixed bar及びrota-rod testsにおいて障害が見られた。これらマウスはmotor coordination及びlearning解析の有用なモデルマウスとなる。
発生期の大脳第1層に存在するCajal-Retzius細胞をGFPでラベルしたマウスを用いて発生の進行に伴うこの細胞の変化及び他の神経細胞との回路形成を観察した。第1層の細胞が発生の進行に伴いダイナミックな変化を示すことを発見し、これら細胞が大脳皮質形成に重要な関与をすることを示した。
グループ1グルタミン酸受容体結合蛋白タマリンが種々の結合様式によりシナプス後膜に存在する蛋白と結合することを示し、タマリンがグループ1グルタミン酸受容体の局在、輸送及び情報伝達に関わる蛋白質複合体形成に中心的な役割を果たすことを見つけた。

研究成果

• [文献書誌] Watanabe, D.: "mGluR2 Postsynaptically Senses Granule Cell Inputs at Golgi Cell Synapses"Neuron. 39. 821-829 (2003)
• [文献書誌] Kitabatake, Y.: "Impairment of reward-related learning by cholinergic cell ablation in the striatum"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 13515-13522 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto, M.: "Reversible Suppression of Glutamatergic Neurotransmission of Cerebellar Granule Cells In Vivo by Genetically Manipulated Expression of Tetanus Neurotoxin Light Chain"J.Neurosci.. 23. 6759-6767 (2003)
• [文献書誌] Soda, T: "Segregation and Coactivation of Developing Neocortical Layer 1 Neurons"J.Neurosci.. 23. 6272-6279 (2003)
• [文献書誌] Kitano, J.: "Tamalin Is a Scaffold Protein That Interacts with Multiple Neuronal Proteins in Distinct Modes of Protein-Protein Association"J.Biol.Chem.. 278. 14762-14768 (2003)