研究課題
基盤研究(C)
アラキドン酸由来の種々の脂質メデイエーターの生合成の始まりは、シクロオキシゲナーゼやリポキシゲナーゼのような酸素添加酵素の反応である。このような酵素の触媒活性と遺伝子発現の阻害剤を探索するのが本研究計画の目的である。1)シクロオキシゲナーゼ転写阻害剤の生物活性:ビールホップのフムロンがシクロオキシゲナーゼ-2遺伝子の転写を阻害するという私達の以前の知見を基に、この酵素が血管新生に関与することに着目し、ニワトリ胎児絨毛尿膜の血管新生が、フムロンによって顕著に抑制されることを見出した。2)12-リポキシゲナーゼ活性阻害剤の開発:12-リポキシゲナーゼには血小板型・白血球型・皮膚型の3つのアイソザイムがある。以前に申請者らは、トロポロン化台物ノヒノキチオールが血小板型の酵素を特異的に阻害することを見出しているが、トロポロン誘導体を検討して、ヒノキチオールと桂皮アルコーがエーテル結合したものが、血小板型に特異性が高いことを見出した。また、その抗酸化作用に着目して、茶葉カテキン類を検討したところ、いずれも血小板型12-リポキシナーゼを相対的に強く阻害し、特に(-)-ガロカテキンガレートが0.1μMというIC50で酵素阻害能を示した。さらに、ヒノキチオールが10μM程度で、種々のメラノーマ細胞腺癌細胞の増殖を抑制することを見出し、検討を続けている。3)プロスタグランジンE2酵素免疫測定法:シクロオキシゲナーゼの作るアラキドン酸代謝物で、最も多彩な生物活性を示すのがプロスタグランジンE2で、病態におけるシクロオキシゲナーゼ発現の動態を追跡するのに、測定の対象となることが多い。その簡便で高感度の測定法として、種々の酵素を標識とする免疫測定法を検討した結果、アセチルコリンエステラーゼを標識酵素として使った酵素免疫測定法で、IC50が4.5pg/50μl試料という検量線を得た。
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