抗リン脂質抗体症候群におけるマクロファージの役割:抗原提示および血栓形成の機序

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570120
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 松浦 栄次 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (20181688)
• キーワード: マクロファージ / 抗リン脂質抗体症候群 / β2-グリコプロテインI / 酸化LDL / 細胞内輸送 / リポソーム / 抗原提示 / 自己抗体

研究概要

抗リン脂質抗体症候群(APS)は、自己抗体による易血栓性が基本病態の自己免疫疾患である。本疾患で出現するIgG抗β2-グリコプロテインI(β2-GPI)自己抗体と酸化LDL・β2-GPI複合体との免疫複合体がマクロファージに取り込まれ、泡沫化が起こることを示してきた。昨年度に引き続き、APS患者末梢血リンパ球より樹立したβ2-GPI特異的T細胞クローンと健常人由来の樹状細胞を用いて、β2-GPIに対する抗原提示(AP)活性の解析をした。また、APS由来のIgG抗β2-GPI抗体および動脈硬化由来のIgM抗酸化LDL抗体のAP細胞による酸化LDLの取り込みに及ぼす影響について解析した。方法としては、リポソーム、β2-GPI、およびIL-2などの存在下で、T細胞と放射線照射した樹状細胞を培養し、^3H-TdRの取り込み量を測定した。また、^<125>I標識酸化LDLの取り込みに及ぼす影響について各種抗体を用いて調べた。その結果、AP活性は、β2-GPI単独の添加では現れず、β2-GPIと酸化LDL由来のβ2-GPIリガンド含有リポソーム、ウシ脳由来のPS含有リポソームなどとβ2-GPIとの複合体としてのみ有意に認められた。AP活性を誘導するリポソームの何れもがβ2-GPIに対する親和性を有する酸性脂質を含有していたが、AP活性と細胞内β2-GPI取り込み量との間には必ずしも相関がなく、むしろ、AP活性は、β2-GPI結合脂質独自の輸送経路によって決定づけられることが示唆された。共焦点レーザ顕微鏡を用いて、β2-GPI、脂質、および複合体の輸送経路について詳細な検討を行っている。IgG抗β2-GPI自己抗体が酸化LDLの取り込みを促進する一方、動脈硬化の発症に伴って現れるIgM抗酸化LDL自然抗体は、取り込みを有意に阻害した。これら自己抗体および自然抗体の生理的意義について解析した。

研究成果

• [文献書誌] Matsuura, E: "Atherogenic autoantigen : oxidized LDL complexes with β2-glycoprotein I."Immunobiology. 207・1. 17-22 (2003)
• [文献書誌] Wu, R.: "Anti-idiotypes to oxidized LDL antibodies in intravenous immunoglobulin preparations-possible immunomodulation of atherosclerosis."Autoimmunity. 36・2. 91-97 (2003)
• [文献書誌] Born, W.K.: "Hybridomas expressing γδ T-cell receptors respond to cardiolipin and β2-glycoprotein I (apolipoprotein H)."Scandinavian Journal of Immunology. 58・3. 374-381 (2003)
• [文献書誌] Kobayashi, K.: "Circulating oxidized low density lipoprotein forms complexes with β2-glycoprotein I : implication as an atherogenic autoantigen."Journal of Lipid Research. 44・4. 716-726 (2003)
• [文献書誌] Lopez, D.: "IgG autoantibodies against β2-glycoprotein I complexed with a lipid ligand derived from oxidized low-density lipoprotein are associated with arterial thrombosis in antiphospholipid syndrome."Clinical and Developmental Immunology. 10・2-4. 203-211 (2003)
• [文献書誌] Matsuura, E.: "Oxidized low-density lipoprotein as a risk factor of thrombosis in antiphospholipid syndrome."Lupus. 12・7. 550-554 (2003)
• [文献書誌] Lopez, D.: "Oxidized low-density lipoprotein/β2-glycoprotein I complexes and autoantibodies to oxLig-1/β2-glycoprotein I in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome."American Journal of Clinical Pathology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Yasuda, S.: "Nicked β2-glycoprotein I : A marker of cerebral infarct and a novel role in the negative feedback pathway of extrinsic fibrinolysis"Blood. (in press). (2004)
• [文献書誌] Atsumi, T.: "Chapter : Immunology of antiphospholipid antibodies and cofactors. In Systemic Lupus Erythematosus (Academic Press, New York, USA)"Lahita, R.G., ed, Academic Press, New York, USA(in press). (2004)
• [文献書誌] Matsuura, E.: "Oxidized low-density lipoprotein complexed with β2-glycoprotein as a common metabolic form in atherogenesis and autoimmune-mediated atherosclerosis In Progress in Atherosclerosis Research"Columbus F.F., ed, Nova Science Publishers, Inc., New York, USA(in press). (2004)