乳癌におけるレチノイン酸受容体遺伝子の研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570155
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 覚道 健一 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (00112037)
• 研究分担者: 宇都宮 洋才 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60264876) ; 中村 靖司 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60275352) ; 中村 美砂 和歌山県立医科大学, 医学部, 助手 (70285386) ; 森 一郎 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教授 (10157852)
• キーワード: 乳癌 / レチノイン酸受容体β2 / 点突然変異 / ヘテロ接合体消失(LOH) / 染色体

研究概要

レチノイン酸による癌治療の効果はレチノイン酸受容体(RARβ2)の発現と強い関連があることが報告されている。昨年度、我々はRARβ2の不活化はRARβ2遺伝子のLOH以外の遺伝子変化により起こる可能性を示唆する結果を得た。そこで本年度は、RARβ2の不活化機構の一つとして知られているメチル化の関与について解析を行った。Methylation-specific PCRと制限酵素を用いRARβ2遺伝子のメチル化を検索した結果、RARβ2陽性の乳癌培養細胞株T47Dではメチル化と非メチル化のアレルを保持し、RARβ2陰性の乳癌培養細胞株MRK-nu-1細胞株ではRARβ2遺伝子のプロモーター領域で両対立遺伝子のメチル化が見られた。LOHを保有している腫瘍の11例中、RARβ2陰性の4例では全例にメチル化を認めた。RARβ2陽性の7例については全例メチル化を認めなかった。さらに5-aza-2'-deoxycytidineにより脱メチル化を行うと、RARβ2の発現が低下していたT47D細胞ではRARβ2発現は強陽性となり、陰性のMRK-nu-1細胞ではRARβ2発現は陽性となった。以上の結果より、乳癌におけるRARβ2遺伝子の不活化にメチル化が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらにRARβ2遺伝子の脱メチル化による分子標的治療法が有用な癌予防と治療になる可能性があることが推測された。

研究成果

• [文献書誌] Nakamura Y, Yasuoka H, Tsujimoto M, Yang Q, Imabun S, Nakahara M, Nakao K, Nakamura M, Mori I, Kakudo K: "Flt-4-positive vessel density correlates with vascular endothelial growth factor-d expression, nodal status, and prognosis in breast cancer/"Clin Cancer Res.. 9(14). 5313-5317 (2003)
• [文献書誌] Nakamura Y, Yasuoka H, Tsujimoto M, Yang Q, Imabun S, Nakahara M, Nakao K, Nakamura M, Mori I, Kakudo K: "Prognostic significance of vascular endothelial growth factor D in breast carcinoma with long-term follow-up."Clin Cancer Res.. 9(2). 716-721 (2003)
• [文献書誌] Yang Q, Sakurai T, Yoshimura G, Suzuma T, Umemura T, Nakamura M, Nakamura Y, Mori I, Kakudo K: "Prognostic value of Bcl-2 in invasive breast cancer receiving chemotherapy and endocrine therapy."Oncol Rep.. 10(1). 121-125 (2003)
• [文献書誌] Nakamura Y, Yasuoka H, Tsujimoto M, Yang Q, Tsukiyama A, Imabun S, Nakahara M, Nakao K, Nakamura M, Mori I, Kakudo K: "Clinicopathological significance of vascular endothelial growth factor-C in breast carcinoma with long-term follow-up."Mod Pathol.. 16(4). 309-314 (2003)