血流依存性リモデリングにおける内弾性板ギャップは血管新生の性格を持つ

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570176
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 増田 弘毅 秋田大学, 医学部, 教授 (60103462)
• 研究分担者: 南條 博 秋田大学, 医学部, 講師 (70250892) ; 川村 公一 秋田大学, 医学部, 助教授 (00091801)
• キーワード: 内弾性板ギャップ / 動静脈吻合 / 血流増大 / 内皮細胞 / 平滑筋細胞 / 増殖 / 動脈リモデリング / 骨髄

研究概要

我々が平成14年から15年に家兎総頸動脈の血流を増大する実験モデルで発見した新しい知見は1)内皮細胞の著しい増殖が内弾性板ギャップ出現の前に生じること、2)血流増大による動脈の拡張性のリモデリングの過程で生じる内弾性板ギャップの発生直前に内皮細胞と中膜平滑筋細胞が接触すること、3)内弾性板ギャップの出現は内皮細胞と中膜平滑筋細胞が接触した状態で平滑筋細胞が増殖することにより生じる可能性を明らかにしたこと、4)発生した内弾性板ギャップは血流減少により消失することはなく、むしろそのギャップを通して内膜へ平滑筋細胞が増殖遊走することである。今まで内皮細胞単独の増殖により内弾性板ギャップが発生すると考えると、力学的な困難があった。しかし内皮細胞が平滑筋細胞と接触していることが明らかになると平滑筋細胞によるストレスが内弾性板のリモデリングに関与していることになり問題は解決する可能性が示唆された。さらに血流増大による動脈の拡張性のリモデリングにおいて内皮細胞の著しい活性化が生じMMP2,MMP9,MT-MMP, TGF-beta等が上昇していることを明らかにし、このような内皮細胞の変化が毛細血管における血管新生と極めて類似した活性化であることを示した。またリモデリングした動脈の血流を減少させると中膜の平滑筋細胞が増殖遊走し内膜肥厚が生じることを明らかにし、この血流変化による動脈のリモデリングが動脈硬化症と密接に関連していることをあきらかにした。また内皮細胞の増殖のメカニズムをin situの動物実験で追求していく過程で、内皮細胞そのものが骨髄細胞から大きく依存していることがわかってきた。さらに血流増大した動脈において内皮細胞の増殖がin situの幹細胞を介して生じている可能性が示唆された。また骨格筋における毛細血管新生が血流増大により生じ、内皮細胞の芽がそのはじまりであることを証明した。

研究成果

• [文献書誌] Ebina T, Masuda H, et al.: "Physiological angiogenesis in electrically stimulated skeletal muscle in rabbits : Characterization of capillary sprouting byultrastructural 3-D reconstruction study"Pathology International. 52. 702-712 (2004)
• [文献書誌] Sho M, Masuda H, et al.: "Subnormal shear stress-induced intimal thickening requires medial smooth muscle cell proliferation and migration"Experimental and Molecular Pathology. 72. 150-160 (2002)
• [文献書誌] Sho E, Masuda H, et al.: "Arterial enlargement in response to high flow requires early expression of matrix metalloproteinases to degrade extracellular matrix"Experimental and Molecular Pathology. 73. 142-153 (2002)
• [文献書誌] Xu C, Masuda H, et al.: "Expression of TGF-betal and beta 3 but not apoptosis factors relates to flow-induced aortic enlargement"BMC Cardiovascular Disorders. 2:11. www.biomedcentral.com/1471-2261/2/11 (2002)
• [文献書誌] Masuda H, et al.: "Ultrastructure of endothelial cells under flow alteration"Microscopy Research and Technique. 60. 2-12 (2003)
• [文献書誌] Sho E, Masuda H, et al.: "High flow drives vascular endothelial cell proliferation during flow-induced arterial remodeling associated with the expression"Experimental and Molecular Pathology. 75. 1-11 (2003)
• [文献書誌] Sho E, Masuda H, et al.: "Arterial enlargement, tortuosity, and intimal thickening in response to sequential exposure to high and low wall shear stress"Journal of Vascular Surgery. 39. 601-612 (2004)