HGFによる慢性腎不全の進展抑制とその作用起点の解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570187
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 水野 信哉 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10219644)
• 研究分担者: 中村 敏一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00049397)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / HGF / 慢性腎疾患 / TGF-β / メサンギウム細胞 / 細胞外マトリックス / 糸球体硬化症 / 再生医学

研究概要

近年、糖尿病の増加に伴い糖尿病性腎症から慢性腎不全に陥る症例が激増している。糖尿病性腎症では高血糖のもとに糸球体硬化が進行し、腎機能が損なわれる。したがって糸球体硬化症の進展抑制機構の分子基盤解明は本症の治療法確立に向けて大きな意味を持つ。私達はこれまでHGFが様々な慢性腎症の進行に対してその病態を改善する生理的機能を有することを明らかにして来た。今回、私達はマウスモデルを用いた解析から、HGFが糖尿病の際に糸球体硬化を抑制して腎機能を改善させる作用を有することを新たに見い出した。
1)糖尿病性腎症のマウスモデルを作成したところ、腎傷害の増悪に一致して内因性HGFの産生が抑制された。そこでこの意義を問うべく、HGF補充療法を行ったところ、糸球体肥大/基質過剰沈着に特徴付けられる糸球体硬化症の進展がHGFにり抑制されることが判明した。
2)糖尿病性腎症を引き起こすと言われているTGF-β産生はHGF投与によって抑制されることが判った。培養細胞を用いたin vitro解析から、HGFは高血糖が誘起するTGF-βの発現誘導を強くブロックすることも立証された。
3)さらにHGFは糖尿病性腎症においてもネフロン再生、間質線維化解除などの多彩な生物活性を発揮することが明らかとなった。
このような生理的因子HGFの補充療法は糖尿病性腎症の再生治療戦略として期待される。

研究成果

• [文献書誌] Mizuno S, et al.: "Repeated streptozotocin injections cause early onset of glomerulosclerosis in mice"Exp Aninmal. (In press). (2003)
• [文献書誌] Bessho K, et al.: "Counteractive effects of HGF on PDGF-mediated mesangial cell proliferation in a rat model of glomerulonephritis"Am J. Physiol.. (In press). (2003)
• [文献書誌] Sawashima K, et al.: "Protein restriction ameliorates renal tubulointerstitial nephritis and reduces renal transforming growth factor-beta expression in unilateral ureteral obstruction"Exp Nephrol. 10. 7-18 (2002)
• [文献書誌] Sakamaki Y, et al.: "Hepatocyte growth factor stimulates proliferation of respiratory epithelial cells during postpneumonectomy compensatory lung growth in mice"Am J Respir Cell Mol. Biol.. 26. 525-533 (2002)
• [文献書誌] 水野信哉, 他: "HGFとTGF-βのバランスを介した組織線維化調節機構"臨床免疫. (In press). (2003)
• [文献書誌] 水野信哉, 他: "肺再生因子HGFによる呼吸器疾患での肺蘇生療法の可能性"The Lung Perspective. (In press). (2003)
• [文献書誌] 水野信哉, 他: "現代化学別冊41・再生医学・再生医療"東京化学同人. 12 (2002)
• [文献書誌] 水野信哉, 他: "Annual Review腎臓"中外医学社. 11 (2003)