| 研究概要 |
本研究の目的は、難治性大腸炎実験モデルの分子病態を解明し、その発症機序にかなった新規治療薬を探索することである。特にアポトーシス分子機構に注目して、1)潰瘍性大腸炎、および2)放射腺誘発大腸炎の発症機序を検討し、免疫系及び造血系に作用する液性因子としてクローニングされたサイトカイン、インターロイキン-11を始めとした種々の治療薬について有効性を評価する。
研究実績として、
1)高血圧自然発症ラットについて大腸粘膜上皮内アポトーシスを評価するために低線量X線(0.25,0.5,1.0,2.0,4.0Gy)全身照射を行い交感神経亢進状態における放射線感受性を検討した。
2)放射線大腸炎モデルとしてラット大腸に開腹下にX線(22.5Gy)骨盤内限局照射を行った。
3)潰瘍性大腸炎モデルとしてDSS腸炎を作成し、潰瘍の進展と治癒過程について検討した。
4)ヒト大腸炎生検における上皮基底膜直下の粘膜内アポトーシス発現と炎症細胞について検討した。
5)ヒトGVHD症例皮膚生検におけるアポトーシスの増加と関連し、ドナー由来ケラチノサイトの同定を行った。
6)分子病理学的検討として
I.粘膜上皮の傷害、潰瘍、組織学的進達度についてgrade化し評価した。
II.大腸粘膜上皮内アポトーシスの出現について、TUNEL法(Apop Tag法)を行い、画像処理装置でその局在と数量的評価をした。
III.酵素抗体法caspase-3,Ki-67,ED1発現について免疫染色、Western blott法を行った。
以上について高血圧自然発症ラットでは放射線感受性が増加していることを報告した。スクラルファートが放射線誘発アポトーシスについて抑制効果を有し、大腸stem cellを保護することを確認した。放射線大腸炎モデルではインターロイキン-11が抑制効果を持つことを報告した。DSS腸炎モデルでは核塵の発現が増加し、腸炎発生におけるインターロイキン-11の有効性を確認した。また、Eosinophil cationic protein抗体投与では大腸上皮の再生が促進された。さらに、ヒトGVHD症例皮膚生検ではドナー由来ケラチノサイトが同定された。
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