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1.トリブチルスズ暴露により、CCRF-CEM細胞に加えて、PC12細胞およびMCF-7細胞においても、MAPキナーゼ(extracellular signal-regulated protein kinase、c-Jun N-terminal kinase [JNK]、P38)の活性化が認められた。
2.トリブチルスズの他、マンガン、亜鉛、無機水銀および鉛の暴露ではMCF-7細胞におけるp53蛋白セリン15部位のリン酸化は認められなかった。一方、DNA傷害性のカドミウムやアスベスト暴露は、MCF-7細胞やA549細胞において、p53蛋白セリン15部位をリン酸化した。
3.カドミウムおよび無機水銀を暴露したSEK1およびMKK7のJNKキナーゼ欠損細胞では、JNKのリン酸化およびその活性化が著明に抑制された。
4.NIH3T3細胞では、カドミウム暴露後、各MAPキナーゼのリン酸化および活性化が認められたが、環状ノナケタイド化合物であるLL-Z1640-2はMAPキナーゼのうちJNKの活性化をより強力に抑制した。cDNAアレイではカドミウム暴露後、HMOXl、Hsp105、hsp68、grp78、hsc73、Mt2、Cox-2の発現亢進を認め、LL-Z1640-2によりhsp68とgrp78遺伝子発現が著明に抑制された。少なくともカドミウムによるJNK活性化はHSP70ファミリーの発現に関与している可能性がある。トリブチルスズによるJNK活性化に対するLL-Z1640-2の影響について検討を要する。
5.トリブチルスズによるMAPキナーゼ活性化の中毒学的意義を解明するうえで、p53蛋白セリン15部位のリン酸化、JNKキナーゼ欠損細胞やLL-Z1640-2を用いたJNK経路阻害の細胞毒性や遺伝子発現変化に対する影響をカドミウムや無機水銀等の他の重金属と比較することが有用となった。
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