自己免疫疾患におけるAPRILおよびBAFFの遺伝子多型の関与の検討と機能解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570415
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 塚本 浩 九州大学, 大学病院, 助手 (70304772)
• 研究分担者: 堀内 孝彦 九州大学, 大学病院, 講師 (90219212)
• キーワード: 遺伝子解析 / 全身性エリテマトーデス / 一塩基多型(SNP) / B細胞 / TNFファミリー

研究概要

A.研究目的:TNFファミリー分子であるAPRILおよびBAFFの遺伝子多型や遺伝子異常が自己免疫疾患の発症に関与しているかどうかを検討することを研究目的とした。
B.研究結果:まずAPRILに着目して検討を開始し、APRILの遺伝子構造を決定し、少なくとも6つのエクソンより構成されることを明らかにした。次にエクソン特異的PCR-SSCPを施行し、G67R、N96Sという2つの遺伝子多型を同定した。SLE148名、健常人146名を対象にアレル頻度を比較したところ67Gのアレル頻度がSLEで有意に上昇していた(P=0.0302)。また、少なくとも一つの67Gアレルを有する者はSLEで有意に高率であった(P=0.0036)。G67RとN96Sは弱い連鎖不平衡にあるものの、N96SとSLEとの間に有意な相関は認められなかった。RAでも同様の検討を行い、RAにおいても67Gのアレル頻度が高い傾向を認めた(P=0.06)。
つぎに可溶型APRIL、BAFFをELISAにより測定する系を確立し、可溶型、APRILおよびBAFFの血中濃度がSLE患者では健常人に比較し、有意に上昇していることを明らかにした。また血清、APRILとSLE患者の関節症状が有意に関連していた。
C.考察:67番目のグリシン(G)よりアルギニン(R)へのアミノ酸変異は極性のないアミノ酸より塩基性で極性のあるアミノ酸への変異であるため、分子全体の機能に大きな影響を及ぼす可能性が示唆される。SLE患者における血清APRILの上昇も新しい知見で、血清APRILがB細胞の分化や増殖、抗体産生を刺激し、SLEの病態形成に関与している可能性があり興味深い。APRILおよびBAFFが今後SLEの特異的治療を行う際のターゲットになる可能性が示された。

研究成果

• [文献書誌] Koyama T, Tsukamoto H, et al.: "Novel polymorphism of the human APRIL gene is associated with systemic jlupus erythematosus"Rheumatology. 42. 980-985 (2003)
• [文献書誌] Mitoma H, Horiuchi T, et al.: "Binding activities of infliximab and etanercept to transmembrane tumor necrosis factor-α"Gastroenterology. 126. 934-935 (2003)
• [文献書誌] Harashima S, Tsukamoto H, et al.: "Osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor-κB ligand expression in fibroblast-like synoviocytes from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients."Rheumatology. 43. 396-397 (2004)
• [文献書誌] Sawabe T, Horiuchi T, et al.: "Aberrant HS1 molecule in a patient with systemic lupus erythematosus."Genes Immun.. 4. 123-131 (2003)
• [文献書誌] Harashima S, Tsukamoto H, et al.: "Successful treatment of invasive pulmonary aspergillosis by transbronchial injection of urinary trypsin inhibitor and amphotericin B."Acta Haematol. 109. 156-157 (2003)