| 研究概要 |
慢性関節リウマチ(RA)は全身の関節破壊をきたす慢性炎症性疾患である。その病態にはプロスタグランジン(PG)E_2による滑膜細胞の増殖、血管新生、破骨細胞の活性化が強く関与している。シクロオキシゲナーゼ(COX-2)は、アラキドン酸カスケードの最初に働く主要酵素であり、COX-2由来のPGE_2がRAの病態に重要である。RAにおいてはCOX-2の強発現が滑膜細胞でみられ、IL-1β刺激などで発現誘導されること(JCI;1992,1994)、COX-2阻害剤がモデルラット関節炎を抑えること(BBRC,2000)などから、COX-2発現がRAの病態に強く関与することは明確である。非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs)、胃潰瘍などの副作用が少ないCOX-2選択的阻害薬、抗リウマチ薬、生物学的製剤(抗TNF-α抗体など)もCOX-2阻害により抗炎症、抗リウマチ作用を発揮することが知られている。
本研究においては、RAにおけるCOX-2発現調節機構の解明、COX-2阻害によるRA治療法の確立、PGJ_2などの核内受容体(PPAR-γ)や他の核内受容体の活性化とCOX-2発現との関連、滑膜細胞へのアポトーシス誘導によるRA治療などについて検討する。
【研究実績】PGJ_2の核内受容体であるPPAR-γはRA滑膜で発現が増大し、そのリガンドが滑膜細胞にアポトーシスを誘導し、その機序としてPLA_2やCOX-2を抑制することを報告した(JCI,1999;BBRC,2000;リウマチ,2002)。PPAR-γの癌組織での発現については、前立腺癌(Prostate,2002)、精巣癌(Urology,2002)、膀胱癌(Int.J.Cancer,2003)での発現増大を報告した。また、ムチンがCOX-2の発現を誘導し、大腸癌の発症に関与することを明らかにした(PNAS,2003)。さらに、FXRのリガンドであるFarnesol抗炎症作用およびCOX-2発現抑制作用を検討し、RA滑膜でのFXRの発現とFarnesolによる関節炎抑制効果を証明した(投稿準備中)。
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