胃マルトリンパ腫のAPI2-MALT1遺伝子転座と腫瘍化

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570437
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 杉山 敏郎 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (00196768)
• 研究分担者: 浅香 正博 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10113507)
• キーワード: H.pylori / 胃マルトリンパ腫 / API2-MALT1遺伝子転座 / NF-κB

研究概要

低悪性度胃マルトリンパ腫の60-80%はH.pyloriの除菌により退縮し、画期的治療となりつつある。組織学的に低悪性度と診断されても20-40%は退縮せず、H.pylori除菌治療の有効性を予測する因子を明らかにすることは臨床的に極めて重要である。H.pylori感染により胃粘膜にリンパ濾胞が形成され、胃マルトリンパ腫は濾胞メモリーB細胞を起源とする。胃マルトリンパ腫の一部にt(11、18)転座があることは知られていたが、転座責任遺伝子が明らかとなり、11番染色体短腕上のAPI2遺伝子と18番染色体短腕上のMALT1遺伝子の相互転座であり本転座がリンパ腫発生に関連していることが推測される。本キメラを高感度に検出する方法を確立し、H.pylori除菌治療有効例では全例がAPI2-MALT1キメラ陰性であり、除菌治療が無効または除菌後増悪例は6例中4例にAPI2-MALT1キメラが検出され、API2-MALT1キメラの有無がH.pylori陽性低悪性度胃マルトリンパ腫の除菌治療の有効性を予測する極めて有用な因子であることを明らかにした。この事実は除菌治療の有効性の予測因子であるのみならずAPI2-MALT1キメラが腫瘍化にも密接に関連していることを示唆する。そこで胃マルトリンパ腫症例から分離し、保存されているAPI2-MALT1全長キメラcDNAを発ベクターを用いてCOS7細胞に遺伝子導入するとキメラ蛋白は細胞質に蓄積する。一方、API2遺伝子あるいはMALT1遺伝子を導入すると蛋白は速やかに分解され、細胞内には長時間は蓄積しない。さらにAPI2-MALT1キメラ遺伝子導入細胞ではNF-κBの活性化が起こっていることが判明した。したがってAPI2-MALT1キメラ蛋白の蓄積によるNF-κBの持続活性が重要な腫瘍化の一因と推測される。

研究成果

• [文献書誌] Ishizuka J, Sugiyama T, et al.: "Molecular cloning of p53 of Mongolian gerbil and establishment of yeast functional assay system"Helicobacter. 8. 81-89 (2003)
• [文献書誌] Nagasako T, Sugiyama T, et al.: "Up-regulated Smad5 mediates apoptosis of gastric epithelial cells induced by H.pylori infection"J Biol Chem. 278. 4821-4825 (2003)
• [文献書誌] Marchildon PA, Sugiyama T: "Evaluation of the effects of strain-specific antigen variation on the accuracy of sero-diagnosis of Helicobacter pylori Infection"J Clin Microbiol. 41. 1480-1485 (2003)
• [文献書誌] Sugiyama T, Asaka M: "Molecular basis for development of gastric cancer-in vivo and in vitro study-"Keiio J Med. 51. 57-62 (2003)
• [文献書誌] Sugiyama T, et al.: "H.pylori eradication for intractable gastric ulcer"Aliment Pharmacol Ther. 18. 543-544 (2003)
• [文献書誌] Kato C, Sugiyama T, et al.: "Appropriate cut-off value of ^<13>C-urea breath test after eradication of H.pylori infection in Japan"J Gastroenterol Hepatol. 18. 1379-1383 (2003)