| 研究概要 |
これまで我々はperoxisome proliferator activated receptor gamma(PPARr)のリガンドであるtroglitazoneが胃癌細胞や膵癌細胞の増殖を抑制すること、及びそのメカニズムに細胞増殖の抑制因子であるp27Kip1の蛋白蓄積が必須であることを報告してきた(Takahashi et al.,FEBS Lett 1999,Motomura et al.,Cancer Res 2000)。今回更に、このp27Kip1蛋白発現亢進の分子機構を明らかにしようとした。現在までp27Kip1蛋白はubiqtin-proteasome systemによってdegradationされることが知られている。そこで、troglitazoneによるp27Kip1蛋白発現亢進に及ぼすubiqutin-proteasome機能の関与を検討した。各種消化器癌細胞にtroglitazoneを添加すると用量依存性に細胞増殖を抑制し、p27Kip1蛋白の発現は亢進した。Proteasome inhibitorであるlactacystinは細胞増殖抑制とp27Kip1蛋白の亢進を誘導した。Proteasome活性はtroglitazoneにより用量依存性に抑制された。加えて、troglitazoneはp27のubiqutin化に関与するskp2の発現を低下させた。以上の成績から、troglitazoneはp27のubiqutin化とproteasome活性の抑制という二つのメカニズムを介してp27Kip1蛋白の分解を抑制し、p27Kip1蛋白の蓄積を誘導し、細胞増殖を抑制すると考えた。
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