胃粘膜損傷修復機構における分子シャペロンの機能

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570442
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 大高 道郎 秋田大学, 医学部, 講師 (30250872)
• 研究分担者: 渡辺 純夫 秋田大学, 医学部, 教授 (20138225) ; 伊藤 英晃 秋田大学, 工学資源学部, 教授 (80168369)
• キーワード: 分子シャペロン / 熱ショック蛋白質 / 損傷修復 / 胃粘膜傷害 / 粘膜防御 / 消化性潰瘍

研究概要

昨年度までに申請者らは分子シャペロン72-kDa Heat shock protein(HSP72)はその分子シャペロンとしての機能を介した細胞保護作用のみならず、上皮細胞の損傷修復においても極めて重要な役割を演じていることを明らかにした。
平成15年度は下記のように研究を発展させた。
in vivoの検討
本研究遂行の過程で酸分泌抑制剤の投与により胃粘膜HSP72の発現量が減少させることを発見した。この現象はH2受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬の両者で同様に認められるもので、両薬剤の制酸作用が消失した後に生ずるため、この時点での胃粘膜防御機能は著しく低下しており、臨床的にも、酸分泌抑制剤の急激な中断後に生じる消化性潰瘍の再発の原因となりえることが考えられた。そこで、本年度は門脈圧亢進症ラット胃粘膜の脆弱性に、胃粘膜HSP72の発現量が関与しているか否かを、検討したところ、本ラットでは胃壁細胞数の減少が生じ、その結果、胃粘膜HSP72の減少状態が起こっており、胃粘膜の防御機構が破綻していることが明らかになった。
in vitroの検討
申請者らはヒト分子シャペロン72-kDa Heat shock protein(HSP72)のgeneをラット培養胃粘膜上皮細胞にtransfectすることにより、HSP72高発現株をクローニングすることに成功した。本細胞株では傷害物質に対する細胞防御能が通常株より著しく増強しており、また損傷修復能も通常の胃粘膜上皮細胞株と比較して高まっていることが確認された。以上のことより、胃粘膜上皮細胞においてHSP72は細胞保護作用のみならず、損傷修復にもきわめて重要な分子であり、難治性の消化管粘膜病変の病態解明や治療法の開発におけるターゲットとなりえることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Nakamura C, Otaka M et al.: "Rolipram, a specific type IV phosphodiesterase inhibitor, ameliorates indomethacin-induced gastric mucosal injury in rats"Pathophysiology. 9. 195-200 (2003)
• [文献書誌] Itoh, H., Komatsu, A., Ohtani, H., Wakui, H., Imai, H., Sawada, K., Otaka, M.et al.: "Mammalian HSP60 is quickly sorted into the mitochondria under condition of dehydration"Eur J Biochem. 269. 5931-5938 (2003)
• [文献書誌] Odashima, M., Otaka, M et al.: "Induction of a 72-kDa Heat Shock Protein in Cultured Rat Gastric Mucosal Cells and Rat Gastric Mucosa by Zinc L-Carnosine"Dig Dis Sci. 47. 2799-2804 (2003)
• [文献書誌] Watanabe D, Otaka M et al.: "Expression of a 72-kDa heat shock protein and protection in gastric mucosa in cirrhotic rats"J Gastroenterol. (in press). (2004)
• [文献書誌] Matsuhashi T, Otaka M. et al.: "Specific type IV phosphodiesterase inhibitor ameliorates thioacetamide-induced liver injury in rats"J Gastroenterol Hepatol. (in press). (2004)