炎症性腸疾患病態形成への腸内細菌叢由来二次胆汁酸の関与と腸管上皮細胞UGT発現

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570462
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 藤山 佳秀 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (70111896)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 胆汁酸 / hyodeoxycholic acid / UGT / 腸内細菌叢

研究概要

炎症性腸疾患病態形成への腸内細菌叢由来二次胆汁酸の関与を検討する目的で開発した、グルクロン酸抱合胆汁酸に焦点を絞った胆汁酸描出法ヒト便中胆汁酸分離定量法(投稿中)により、人便中胆汁酸は従来から報告されていた以上に、非常に多彩であり、炎症性腸疾患の病的状況下では本来ヒトには存在しないと考えられていた、ヒオデオキシコール酸やムリコール酸が出現することが確認された。現在、この便中ヒオデオキシコール酸やムリコール酸の炎症性腸疾患病態への関与を症例数を積み重ね検討を行っている。炎症性腸疾患自然発症モデルであるSAMP1/Yitマウスの便中ならびに肝・胆汁中胆汁酸画分の検討から、ヒオデオキシコール酸の経時的な増加が腸管病変さらには肝門脈域病変形成に関与することを見出した。(投稿準備中)
ヒト潰瘍性大腸炎症例23例を対象として、便から最近由来DNAを抽出しPCR増幅した16S rRNAについて制限酵素断片長プロファイル(tRFLP)を得、細菌叢の網羅的なクラスター解析を行ったところ、潰瘍性大腸炎大腸内細菌叢は健常人大腸内細菌叢と明らかに異なることを明らかにした(健康人20例中2例のみが患者クラスターに類似)。現在、潰瘍性大腸炎で特徴的と考えられる200bp、300bp、560bp近傍に焦点をあてて、胆汁酸代謝との関連からさらに検討を行っている。
一方、胆汁酸代謝に関わるuridine-diphosphate-glucuronosyl-transferase 1A3について研究協力者の岩井、佐藤らは日本人における6種の酵素活性変化を伴う多型性を明らかにしている。(J Hum Genet. 2004 Feb 18〔Epub〕)この結果に基づき、炎症性腸疾患症例での多型性解析について倫理委員会承認手続きを進めている。

研究成果

• [文献書誌] Araki Y 他4名 Fujiyama Y(5番目): "Clostridium butyricum, a probiotic derivative, suppresses dextran sulfate sodium-induced experimental colitis in rats."Int J Mol Med.. 13巻4号. 577-580 (2004)
• [文献書誌] Andoh A 他3名 Fujiyama Y(4番目): "Epimorphin expression in human colonic myofibroblasts."Int J Mol Med.. 13巻1号. 57-61 (2004)
• [文献書誌] Ogawa A 他4名 Fujiyama Y(5番目): "Neutralization of interleukin-17 aggravates dextransulfate sodium-induced colitis in mice."Clin Immunol.. 110巻1号. 55-62 (2004)
• [文献書誌] Araki Y 他7名 Fujiyama Y(8番目): "The cytotoxicity of hydrophobic bile acids is ameliorated by more hydrophilic bile acids in intestinal cell lines IEC-6 and Caco-2."Oncol Rep.. 10巻6号. 1931-1936 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto K 他4名 Fujiyama Y(4番目): "Combined effect of hydrogen peroxide induced oxidative stress and IL-1alpha on IL-8 production in CaCo-2 cells (a human colon carcinoma cell line) and normal intestinal epithelial cells."Inflammation. 27巻3号. 123-128 (2003)
• [文献書誌] Araki Y, Andoh A, Fujiyama: "The free radical scavenger edaravone suppresses experimental dextran sulfate sodium-induced colitis in rats."Int J Mol Med.. 12巻1号. 125-129 (2003)
• [文献書誌] Bamba S 他5名 Fujiyama Y(6番目): "Regulation of IL-11 expression in intestinal myofibroblasts : role of c-Jun AP-1-and MAPK-dependent pathways."Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.. 285巻3号. G529-G538 (2003)