ナチュラルキラーT細胞の活性化による肝発癌の制御

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570468
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 竹原 徹郎 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70335355)
• 研究分担者: 石田 永 大阪大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究) ; 大川 和良 大阪大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究)
• キーワード: NKT細胞 / NK細胞 / 肝癌 / α-GalCer / 先天免疫 / CDld / IFN_γ / 抗腫瘍免疫

研究概要

肝臓にはNK細胞やNET細胞などの先天免疫細胞が豊富に含まれ、後者は、α-galactosylceramide (α-Galcer)によりCD1d分子を介して活性化される。そこで、NKT細胞活性化により肝内微小播種性肝細胞癌に対する抗腫瘍免疫が誘導されるかどうかを動物モデルで検討した。α-GalCer投与により、BALB/cマウスの肝内に播種させた肝癌細胞BNL 1MEA.7R.1の発育は完全に抑制された。一方、皮下に接種したBNL 1MEA.7R.1に対しては抑制効果は認められなかった。肝臓のNKT細胞は肝外組織のNKTに比しより効率的に活性化された。α-GalCer投与により肝臓においてはNK細胞の数の増加と細胞傷害活性の増強が認められたが、肝外組織ではこのような効果は認められなかった。アシアロGM1抗体を用いてin vivoにおいてNK細胞を欠失させると、α-GalCer投与による抗腫瘍効果が消失したことから、この抗腫瘍効果にはNK細胞が必須であることが示された。さらに、IFN_γノックアウトマウスを用いた検討により、α-GalCerによるBNL 1MEA.7R.1に対する抗腫瘍効果はIFN_γ非依存的であることが示された。以上のことより、α-GalCer投与時のNKT細胞活性化により引き起こされるNK細胞の活性化と抗腫瘍効果に関しては、肝臓と肝外組織とでは明瞭な違いがあることが明らかとなった。肝臓に豊富に含まれる先天免疫細胞の連鎖的な活性化は肝細胞癌の発育を抑制する上で有用な戦略であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sugimoto Y, et al.: "A single nucleotide polymorphism of the low molecular mass polypeptide 7 gene influences the interferon response in patients with chronic hepatitis C"J Viral Hep. 9. 377-384 (2002)
• [文献書誌] Miyagi T, et al.: "Impaired expression of proteasome subunits and human leukocyte antigens class I in human colon cancer cells"J Gastroenterol Hepatol. 18. 32-40 (2003)
• [文献書誌] Jinushi M, et al.: "Expression and role of MICA and MICB in human hepatocellular carcinomas and their regulation by retinoic acid"Int J Cancer. 104. 354-361 (2003)
• [文献書誌] Suzuki T, et al.: "Intravenous injection of naked plasmid DNA encoding hepatitis B virus (HBV) produces HBV and induces humoral immune response in mice"Biochem Biophys Res Commun. 300. 784-788 (2003)
• [文献書誌] Jinushi M, et al.: "Critical role of MHC class I-related chain A and B expression on interferon α-stimulated dendritic cells in NK cell activation"J Immunol. 170. 1249-1256 (2003)