HIV遺伝子導入肝癌標的 特異的CTL治療の検討・C型肝炎ワクチンの開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570473
• 研究機関: 香川医科大学
• 研究代表者: 黒河内 和貴 香川医科大学, 医学部, 助手 (10294753)
• 研究分担者: 渡邊 精四郎 香川医科大学, 医学部, 助手 (00158635) ; 正木 勉 香川医科大学, 医学部, 助手 (30335848) ; 栗山 茂樹 香川医科大学, 医学部, 教授 (50244710)
• キーワード: C型肝炎 / 細胞障害性T細胞(CTL) / 免疫 / 肝癌 / costimulatory分子 / T細胞受容体(TCR)

研究概要

我々は、C型肝炎ウイルスの非構造タンパク質中のNS3領域に存在し、しかも日本人に最も多く存在するHLA-A24分子によって提示される免疫源性の高いCTLエピトープ(A24-4)を以前に同定し、報告した。今回、複数のC型肝炎患者の末梢血リンパ球および肝浸潤リンパ球より、このA24-4特異的CTLが誘導可能であり、これらのCTL活性は抗CD8、HLA-A24抗体によって阻害されることを確認した。次に、このA24-4ペプチド特異的CTLのT細胞受容体(TCR)について解析した。A24-4特異的T細胞における、TCRαβ、γδ、Vβ1〜23陽性細胞についての検討を行った。複数患者より誘導したCTLクローンではVβ usageはクローンによって異なり、特にあるTCR Vβを有したクローンが増殖していないが、患者によってほぼ同一のパターンをとることがわかった。また、C型肝炎患者の肝組織より採取したリンパ球における、CD28,CD80,CD86などのcostimulatory分子陽性リンパ球についての解析を行ったところ、肝細胞障害の指標であるALT値とCD28陰性CD8陽性細胞比率が最も有意な相関を示すことがわかった。以上より、C型肝炎において肝細胞障害の原因としてbroad TCR usageを有するCD28陰性CD8陽性T細胞が重要であることを見出した。
現在さらにA24-4ペプチドのテトラマーを作成中であり、患者末梢血、肝内にあるA24-4特異的T細胞の動態について詳細な検討を行う予定である。HlV中の強力なCTLエピトープであるp18,HP53遺伝子を含んだプラスミドについては現在も調整中である。

研究成果

• [文献書誌] Yoshida S, Kurokohchi K, Arima K, 7 Others: "Clinical significance of lens culinaris agglutinin-reactive fraction of serum α-fetoprotein in patients with hepatocellular carcinoma"Int J Oncol. 20. 305-309 (2002)
• [文献書誌] Nakai S, Masaki T, Shiratori Y, 5 Others (6th): "Expression of p57^<KIP2> in hepatocellular carcinoma : relationship between tumor differentiation and patient survival"Int J Oncol. 20. 769-775 (2002)
• [文献書誌] Deguchi A, Arima K, Masaki T, 7 Others (8th): "Enhanced expression of bcl-2 in lymphocytes infiltrating into the liver of patients with primary biliary cirrhosis"Int J Mol Med. 9. 571-577 (2002)
• [文献書誌] Watanabe S, Sasahara K, Kinekawa F, 8 Others (6th): "Aldehyde dehydrogenase-2 genotypes and HLA haplotypes in Japanese patients with esophageal cancer"Oncol Rep. 9. 1063-1068 (2002)
• [文献書誌] Kurokohchi K, Watanabe S, Masaki T, 8 Others: "Combination therapy of percutaneous ethanol injection and radiofrequency ablation against hepatocellular carcinomas difficult to treat"Int J Oncol. 21. 611-615 (2002)
• [文献書誌] Kurokohchi K, Watanabe S, Masaki T, 6 Others: "Combined use of percutaneous ethanol injection and radiofrequency ablation for the effective treatment of hepatocellular carcinoma"Int J Oncol. 21. 841-846 (2002)
• [文献書誌] Ohgi T, Masaki T, Nakal S, 8 Others (9th): "Expression of p33^<ING1>in hepatocellutar carcinoma : relationships to tumor differentiation and cyculin E kinase activity"Scand J Gastroenterol. 37. 1440-1448 (2002)
• [文献書誌] Morishita A, Murota M, Fujita J, 6 Others (5th): "Autoreactive helper T cells specific for cytokeratin 19 in patients with autoimmune hepatitis"Hepatol Res. (in press). (2002)
• [文献書誌] Murota M, Watanabe S, Fujita J, 10 Others (4th): "Aberrant cytokeratin expression and high susceptibility to apoptosis in autoimmune hepatitis"Hepatol Res. (in press). (2002)
• [文献書誌] Kobara H, Uchida N, Tsutsui K, 4 Others (4th): "Abnormal bile flow in patients with achalasia"J Gastroenterol. (in press). (2002)
• [文献書誌] 黒河内和貴, 栗山茂樹: "肝細胞癌に対するエタノール注入併用ラジオ波凝固療法(PEI-RFA)"遺伝子医学. 6. 645-649 (2002)
• [文献書誌] 黒河内和貴, 栗山茂樹: "抗結核剤リファンピシンのチトクロームP450に与える影響"消化器科. 35. 655-659 (2002)
• [文献書誌] 渡辺精四郎, 黒河内和貴, 森田翼ほか8名: "表在性および肝外突出型肝細胞癌の局所療法について-ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、エタノール注入療法の比較-"医学と薬学. 47. 232-235 (2002)
• [文献書誌] 黒河内和貴, 渡辺精四郎, 栗山茂樹: "エタノール注入併用RFA(PEI-RFA). In:肝癌ラジオ波熱凝固療法の実際「治療のコツと工夫」(國分茂博, 森安史典編)"南江堂、東京. 128-132 (2002)
• [文献書誌] 栗山茂樹, 黒河内和貴: "肝細胞癌に対するエタノール注入ラジオ波凝固療法(PEI-RFA). In:肝疾患診療のコツと落とし穴(井廻道夫編)"中山書店、東京. 108-109 (2002)
• [文献書誌] 栗山茂樹, 辻之上裕久, 美登路昭ほか7名(8番目): "肝癌に対する疫遺伝子治療-多発性肝癌に対するアジュバント療法の可能性-In:再生・増殖・分化と消化器病(小俣政男編)"アークメディア、東京. 150-156 (2002)