非アルコール性脂肪肝炎モデル近交系マウスの開発とその遺伝形質の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570475
• 研究機関: 高知大学(医学部)
• 研究代表者: 秋澤 直明 高知大学, 医学部附属病院, 助手 (00322280)
• 研究分担者: 西原 利治 高知大学, 医学部, 助教授 (60145125)
• キーワード: 脂肪肝炎 / NASH / マウス / 遺伝

研究概要

近年の肥満人口の増加に伴い脂肪肝は人口の2-3割を占めるようになった。従来、脂肪肝は良性可逆性の疾患の代表と考えられ、疾病と見なされることはなかった。しかし、'98に非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の疾患概念が確立されると、本邦でも多数のNASH症例の存在が明らかとなった。本症は潜在的に肝炎、肝硬変、肝細胞癌へと進展することが知られており、早期治療が求められている。治療法の開発には、まず病態を解明することが不可欠と考え、われわれはNASHモデルマウスを作成した。preliminaryな検討からこのマウスでは3個の常染色体の関与する劣性遺伝様式によりNASHが発症することが明らかとなっている。そこで今回、マイクロサテライト解析によりこれらの遺伝子座の特定を試みた。また、臨床例ではNASHの発症や進展に高インスリン血症、高脂血症血症、鉄過剰などの病態が関与する可能性も示唆されている。tamoxifen誘発性NASHでは、PPAR-α刺激剤であるbezafibrateが脂肪性変化の改善に大きく寄与しうること(Lancet353:1802,1998)を明らかにできたので、このマウスをbezafibrate用いて治療したところ、肝細胞障害は有意の改善を示した。このNASHモデルマウスでも特殊な高脂血症が合併しており、常染色体劣性の遺伝形式を示す。そこで、この異常がNASH発症に関連するかどうかについても検討したところ、bezafibrateにより高脂血症は明らかな改善を示したが、肝細胞障害の発生に直接的な関与を証明し得なかった。このような成績からNASH症例を観察すると約2割の症例で脂質代謝異常が存在することが明らかとなり、bezafibrate療法の可能性を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Toda K, et al.: "Fenofibrate, a ligand for PPAR α, inhibits aromatase cytochrome P450 expression in the ovary of mouse"J Lipid Res. 44. 265-270 (2003)
• [文献書誌] Saibara T, et al.: "Protective effect of 3-methyl-1-phehyl-2-pyrazolin-5-one, a free radical scavenger, on acute toxicity of paraquat in mice"Toxicol Lett. 143. 51-54 (2003)
• [文献書誌] Jin YL, et al.: "Tissue remodeling following submassive hemorrhageic necrosis in rat livers induced by an intraperitoneal injection of dimethylnitorsamine"Virchows Archiv. 442. 39-47 (2003)
• [文献書誌] Kawai S, et al.: "Vinculin : a movel marker for quiescent and activated hepatic stellate cells in human and rat livers"Virchows Arch. 443. 78-86 (2003)
• [文献書誌] Takeda K, et al.: "Progressive development of insulin resistance phenotype in male mice with complete armatase (Cyp19) deficiency"J Endocrinol. 176. 237-246 (2003)
• [文献書誌] Soga M, et al.: "Spontaneous development of hepatocellular carcinoma in the FLS with hereditary fatty liver"Cancer Lett. 196. 43-48 (2003)
• [文献書誌] Egawa T, et al.: "Pitavastatin ameliorates severe hepatic sreatosis in aromatase-deficient (Ar-/-) mice"Lipids. 38. 519-523 (2003)
• [文献書誌] Takahashi M, et al.: "A novel type hypertriglyceridemia observed in FLS mouse"Lipids. 38. 687-692 (2003)
• [文献書誌] Ogawa Y, et al.: "Follow-up CT findings of tamoxifen-induced non-alcoholic steatohepatitis (NASH) of breast cancer patients treated with bezafibrate"Oncol Rep. 10. 1473-1478 (2003)
• [文献書誌] Ogawa Y, et al.: "Apoptotic-resistance of the human osteosarcoma cell line HS-Os-1 to irradiation in converted to apoptotic-susceptibility by hydrogen peroxide : A potent role of hydroperoxide as a new sensitizer"Int J Molec Med. 12. 845-850 (2003)