転写因子NF-κBを標的分子とした炎症性腸疾患治療に関する実験的検討

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570493
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (00305575)
• 研究分担者: 吉川 敏一 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (90158410)
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / 実験大腸炎モデル / 転写因子 / 分子標的治療 / 炎症性サイトカイン / スピントラップ / ピオグリタゾン / 遺伝子発現調節

研究概要

マウスデキストラン硫酸(DSS)大腸炎モデルを用いて転写因子NF-κBの関与について検討し、以下の成果を得た.(1)DSS投与後経時的に大腸粘膜NF-κBの活性をゲルシフトアッセイにより評価したが、経時的にNF-κB活性化を認めた.(2)NF-κB下流遺伝子である誘導型一酸化窒素合成酵素、向炎症性性サイトカイン遺伝子の発現も亢進していた.(3)これらNF-κBの活性化は大腸粘膜の炎症の程度と相関していた.(4)NF-κB阻害作用が証明されている各種薬剤(スピントラップ剤PBN、PPAR-γリガンドpioglitazone、抗酸化剤ビタミンE誘導体など)の有効性について検討し、NF-κB阻害による新たな治療戦略の可能性を示した.(5)NF-κB活性化における腫瘍壊死因子TNF-αの影響についてTNF-α欠損マウスを用いて検討したが、DSS投与後の大腸粘膜炎症は欠損マウスにおいて有意に増悪した.以上の結果は、マウス大腸炎モデルにおいてNF-κB活性化が炎症の成立、病態の悪化に関与していることを明らかにしたものと考えられる.今後新たな治療標的分子としてさらにその詳細を検討し、ヒト潰瘍性大腸炎に対する応用を考慮に入れ、実験を進める予定である.

研究成果

• [文献書誌] Naito Y, Takagi T, Ishikawa T, et al.: "alpha-Phenyl-N-tert-butylnitrone provides protection from dextran sulfate sodium-induced colitis in mice"Antioxid Redox Signal. 4. 195-206 (2002)
• [文献書誌] Takagi T, Naito Y, Tomatsuri N, et al.: "Pioglitazone, a PPAR-gamma ligand, provides protection from dextran sulfate sodium-induced colitis in mice in association with inhibition of the NF-kappaB-cytokine cascade"Redox Rep. 7. 283-289 (2002)
• [文献書誌] Naito Y, Takagi T, Uchiyama K, et al.: "Suppression of intestinal ischemia-reperfusion injury by a specific peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand, pioglitazone, in rats"Redox Rep. 7. 294-299 (2002)
• [文献書誌] Naito Y, Takagi T, Handa O, et al.: "Enhanced intestinal inflammation induced by dextran sulfate sodium in tumor necrosis factor-alpha deficient mice"J Gastroenterol Hepatol. 18. 560-569 (2003)
• [文献書誌] 内藤裕二, 吉川敏一: "炎症性腸疾患とNO-誘導型一酸化窒素合成酵素は治療標的分子となりうるか"医学のあゆみ. 204. 641-645 (2003)