診断法・治療標準化を目的とした、肝細胞癌の血管新生過程とその分子生物学的機構の検討

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570530
• 研究機関: (財)冲中記念成人病研究所
• 研究代表者: 池田 健次 財団法人冲中記念成人病研究所, 研究員 (80211027)
• 研究分担者: 熊田 博光 財団法人冲中記念成人病研究所, 研究員 (20124307)
• キーワード: 肝細胞癌 / VEGF / 高分化型肝癌 / 中・低分化型肝癌 / 免疫組織化学

研究概要

血管内非増殖因子(VEGF)は癌組織の血管新生に最も強力に働くといわれ、癌腫の増殖に重要な位置を占めている。腫瘍のdormancyを目指す治療も血管新生抑制剤に期待されており、特に抗VEGF製剤は化学療法無効の進行肝癌に対する治療薬の有力候補である。本研究では、肝細胞癌におけるVEGFについて、その生物学的特性・臨床的関連、治療targetとしての意義を検討した。
切除肝細胞癌組織についてVEGFモノクローナル抗体を用いて免疫組織学的染色を行い、VEGF発現の強さで陰性・軽微・軽度・中等度の4段階で表現した。高分化型肝癌10例中7例が軽度陽性・3例が中等度陽性であったのに対し、中・低分化型肝癌20例では、9例が陰性、3例が軽微、4例が軽度、4例が中等度陽性あり、高分化型肝癌でのVEGF表出程度が高かった。一般の癌腫では、腫瘍の進展程度が広くまた悪性度が高いほうがVEGF表出が強いとされているが、肝細胞癌の場合には「真の腫瘍血管」が出現していない高分化型肝癌の方が門脈血優位であり相対的酸素不足を示すために、VEGFが高発現していることが考えられる。
肝切除を行った42症例について術前末梢血VEGF染色を行うと、全体のVEGF濃度の中央値は0.67ng/mlで、1年以内再発例と3年以上無再発例との間に差は認められなかった。切除組織が高分化型であった症例を除き腫瘍濃染が認められた34例について血中VEGF濃度と予後との関連を見ると、1年再発率はVEGFが0.7ng/ml未満の例で32%、0.7ng/ml以上の例では57%であり、VEGF高値例での術後再発率が高かった。
肝細胞癌におけるVEGFの動態・臨床的意義は、高分化型肝癌と中・低分化型肝癌で異なり、高分化型肝癌では門脈血優位の時期に酸素分圧低下の結果起こる過程であり、中・低分化型の場合では、腫瘍悪性化過程と密接な関連があり、抗VEGF製剤が治療のtargetとなるのは後者であると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Ikeda K, Kobayashi M, Someya T et al.: "Influence of hepatitis C virus subtype on hepatocellular carcinogenesis : A multivariate analysis of a retrospective cohort of 593 patients with cirrhosis."Intervirology. 45. 71-78 (2002)
• [文献書誌] Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M, et al.: "Consistently low hepatitis B virus DNA saves patients from hepatocellular carcinogenesis in HBV-related cirrhosis"Intervirology. 46. 96-104 (2003)
• [文献書誌] Ikeda K, Kobayashi M, Saitoh S, et al.: "Recurrence rate and prognosis of patients with hepatocellular carcinoma that developed after elimination of hepatitis C virus-RNA by interferon therapy. ---- A closed cohort study using matched control patients."Oncology. 65. 204-210 (2003)
• [文献書誌] Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M, et al.: "Significance of multicentric cancer recurrence after potentially curative ablation of hepatocellular carcinoma ---- A long-term cohort study of 892 patients with viral cirrhosis"J Gastroenterol. 38. 865-876 (2003)