アレルギー性気道炎症における筋線維芽細胞と気管支上皮細胞のクロストーク

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570543
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 滝澤 始 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (80171578)
• 研究分担者: 河崎 伸 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80334407) ; 岡崎 仁 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80261973) ; 出崎 真志 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30251250) ; 加藤 順 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20313215)
• キーワード: 気道リモデリング / 筋線維芽細胞 / TGFbeta / Th2サイトカイン

研究概要

気道リモデリングにおいて重要性が指摘されている成長因子TGFbeta-1およびTh2タイプのサイトカイン(IL-4、1L-13)の筋線維芽細胞の分化と増殖への影響を検討した。その結果、TGFbeta-1はヒト正常気道線維芽細胞の増殖とalpha-smooth muscle actin陽性筋線維芽細胞への分化を誘導した。さらに、IL-4、IL-13は線維芽細胞の増殖刺激作用を示し、筋線維芽細胞への分化を濃度依存的に誘導した。そのメカニズムについて検討したところ、この増殖刺激作用は、抑制性prostaglandin E2(PGE2)の産生をcycloxygenase-2(COX-2)発現抑制を介して低下させることでもたらされていた。また、Th2タイプのサイトカインと拮抗的に作用すると考えられるサイトカインinterferon-gamma(IFN-gamma)の影響を検討したところ、IL-4、IL-13によって誘導される筋線維芽細胞への分化を明らかに抑制した。現在、その分子機構をさらに検討すると共に、肝細胞増殖因子(HGF)が線維芽細胞に及ぼす作用、とくにアポトーシスへの作用について検討を進めている。
喘息における気道リモデリング・とくに末梢気道における気道の改変は、不可逆的な気道閉塞を招来し、副腎皮質ステロイド療法によっても回復が困難である。基底膜下に増生する筋線維芽細胞は、本来は正常の創傷治癒に重要であり、創傷治癒が進むにつれ通常はアポトーシスによって排除される。気管支喘息でのリモデリングでは、これらのプロセスに障害があり、筋線維芽細胞の持続的な増殖や活性化が起こっているかもしれない。したがって、以上の過程における細胞内シグナルを解明することは、リモデリングの予防や治療に新しい道を開くものと期待される。

研究成果

• [文献書誌] Kazutaka Takami, Noriko Takuwa, Hitoshi Okazaki, Masato Kobayashi, Takayuki Ohtoshi, Shin Kawasaki, Makoto Dohi, Kazuhiko Yamamoto, Toshikazu Nakamura, Mitsuru Tanaka, Kazuhiko Nakahara, Yoh Takuwa, Hajime Takizawa: "Interferon-gamma inhibits hepatocyte growth factor-stimulated cell proliferation of human bronchial epithelial cells : upregulation of p27 (kip1) cyclin-dependent kinase inhibitor"Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26. 231-238 (2002)
• [文献書誌] Kohyama T, Liu X, Wen FQ, Zhu Yk, Wang H, Kim HJ, Takizawa H, Cieslinski LB, Bamette MS, Rennard SI: "PDE4 inhibitors attenuate fibroblast chemotaxis and contraction of antive collagen gels"Am J Respir Cell Mol Biol. 26(6). 694-701 (2002)
• [文献書誌] Kohyama T, Liu XD, Wen FQ, Kim HJ, Takizawa H, Rennard SL.: "Prostaglandin D2 inhibits fibroblast migration"Eur Respir J. 19(4). 684-689 (2002)
• [文献書誌] Saito Y, Azuma A, Kudo S, Takizawa H, Sugawara I.: "Long-term inhalation of diesel exhaust affects cytokine expression in murine lung tissues : comparison between low-and high-dose diesel exhaust exposure"Exp Lung Res.. 28(6). 493-506 (2002)
• [文献書誌] Desaki M, Sugawara I, Iwakura Y, Yamamoto K, Takizawa H.: "Role of Interferon-gamma in the Development of Murine Bronchus-Associated Lymphoid Tissues Induced by Silica in Vivo"Toxicol Appl Pharmacol. 185(1). 1-7 (2002)
• [文献書誌] Takizawa H, Abe S, Okazaki H, Kohyama T, Sugawara I, Saito Y, Ohtoshi T, Kawasaki S, Desaki M, Nakahara K, Yamamoto K, Matsushima K, Tanaka M, Sagai M, Kudoh S.: "Diesel Exhaust Particles Upregulate Eotaxin Gene Expression in Human Bronchial Epithelial Cells via Nuclear Factor-{kappa}B-Dependent Pathway"Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Feb. (2003)