気管支喘息発症分子機序におけるCGRPファミリーの関与および治療応用

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570544
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 寛 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (10361487)
• 研究分担者: 富田 哲治 東京大学, 医学部附属病院, 教務職員 (50345203) ; 新藤 隆行 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90345215) ; 長瀬 隆英 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40208004)
• キーワード: CGRP / 気管支喘息 / 気道過敏性 / ノックアウトマウス

研究概要

気管支喘息は、気道平滑筋収縮、気道過敏性、気道炎症、気管支平滑筋増殖や気道リモデリングを主体とする病態であり、種々の化学物質が複雑に関与していると考えられる。気管支喘息の発症機序には、種々の炎症関連物質が複雑に関与している可能性が報告されているが、その分子機構は未だ明かではない。近年、炎症を促進あるいは抑制する生理活性因子として、calcitonin-gene-related-peptide(CGRP)などのペプチドが注目されている。本研究では、発生工学的手法を応用し、CGRPファミリーの気管支喘息発症分子機序における重要性について検討する。特に、CGRP遺伝子の意義を明らかにするため、遺伝子ノックアウトマウスを新たに作成し、気道過敏性発症との関連を検索した。
CGRP遺伝子欠損マウス(ホモ接合体)を作成し、CGRP遺伝子欠損マウスおよび野生型群にOvalbumin感作・抗原吸入負荷を施行し、アレルギー性喘息モデルを樹立した。生理学的検討によりCGRP遺伝子欠損マウスで気道反応性低下が認められ、内因性CGRPの存在が気道過敏性発症に関与することが示された。従って今後、CGRP本体や、その機能発現に関わる系などが、気管支喘息の研究対象として拡がることが推察される

研究成果

• [文献書誌] Nagase T, Uozumi N, Aoki-Nagase T, Terawaki K, Ishii S, Tomita T, Yamamoto H, Hashizume K, Ouchi Y, Shimizu T.: "A potent inhibitor of cytosolic phospholipase A_2, arachidonyl trifluoromethyl ketone, attenuates LPS-induced lung injury in mice."Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 284. L720-L726 (2003)