肺癌化学療法時の臨床薬理,分子薬理学にもとづく副作用予測と最適投与量設定

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570551
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 近藤 圭一 広島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (20332827)
• 研究分担者: 谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832) ; 濱田 哲暢 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (00322313) ; 中島 正光 広島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (20198097)
• キーワード: TDM / PK / PD / バクリタキセル / カルボプラチン / 塩酸イリノテカン / ドセタキセル / CYP / UGT

研究概要

最近の臨床試験の結果から、進行非小細胞肺癌に対し、パクリタキセル(TAX)、カルボプラチン(CBDCA)の併用療法を標準的治療の一つとされている。CBDCAの投与量制限毒性(dose-limiting toxicity ; DLT)は血小板減少症であるが、TAXとの併用療法において、軽減されることが報告されている。そこで、肺非小細胞肺癌を対象としTAXおよびCBDCAの最大耐用量を推定し、併用時の臨床薬理学的ならびに分子薬理学的検討を行い、血小板減少症とTPO(Thrombopoietin)の血中動態について検討する目的でCBDCAとTAXによる併用化学療法の第I相臨床試験を行った。CBDCAのAUCは6とし、TAXをstep1から順に180、200、210、225mg/m^2と増量した。CBDCAの採血は投与開始後0.5、1、3、8、16、24時間で行い、TPO採血は1、4、8,12.15,19日で行った。計13例で検討し、grade3以上の白血球および好中球減少は認めたがDLTには至らなかった。grade3以上の貧血および血小板減少は認めなかった。非血液毒性は、筋肉痛、末梢神経障害の頻度が高く、その他のgrade3以上の非血液毒性は認めなかった。CBDCA単剤投与時に認められたTPO day8/day1と血小板nadirの負の相関はCBDCAとTAXの併用療法時においては認めなかった。CBDCAの実測AUCと血小板減少率はCBDCAとTAXの併用時にはCBDCA疲与時と此較し、有意に低下した。本研究により、本併用療法の至適投与量はTAX210mg/m^2とCBDCA AUC6であることがわかった。また、CBDCA単剤投与時との比較によりTAX併用療法の血小板減少症の抑制効果が確認された。
この併用第I相試験に付随して、8例の患者でTAX投与前、投与1、6、24時間後に採血を行い、末梢血単核球からmRNAを抽出した。末梢血単核球においてTAXの代謝酵素であるチトクロームP450(CYP)アイソフォームであるCYP3A4およびCYP2C8の遺伝子発現を熊本大学にてreal-time PCR systemを用いて定量した。その結果、TAX投与前後で遺伝子発現レベルに有意な変化は認めなかった。このことから、TAXではDOCと異なり、その投与により代謝酵素が誘導されないことが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Hamada A: "Clinical pharmacokinetics of cytarabine formulations"Clin Pharmacokinet. 41・10. 705-718 (2002)
• [文献書誌] 徳永 仁: "腎機能低下患者の勝胱腫瘍に対するcisplatin動注療法時の薬物体内動態"TDM研究. 19・3. 248-252 (2002)
• [文献書誌] Takara K: "Effects of 12 Ca2+ antagonists on multidrug resistance, MDR1-mediated transport and MDR1 mRNA expression"Eur J Pharm Sci. 16. 159-165 (2002)
• [文献書誌] Kakimoto T: "Thalidomide for the treatment or refractory multiple myeloma : association of plasma concentrations of thalidomide and angiogenic growth factors with Clinical Outcome"Jpn J Cancer Res. 93・9. 1029-1036 (2002)
• [文献書誌] 三原 潔: "制癌剤の新しい視点 抗癌剤のPK/PD解析 分子標的・個別化 治療個別化"Surgery Frontier. 10・1. 98-102 (2003)
• [文献書誌] 磯部 威: "化学療法とTDM-現状と将来展望-"TDM研究. 20・2. 67-68 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto N: "Phase I and pharmacokinetic study of KRN5500, a spicamycin derivative, for patients with advanced solid tumors"Jpn J Clin Oncol. 33・6. 302-308 (2003)
• [文献書誌] Comets E: "Comparison of the pharmacokinetics of S-1, an oral anticancer agent, in Western and Japanese patients"J Pharmacokinet Pharmacodyn. 30・4. 257-283 (2003)
• [文献書誌] Tsutsumi T: "Phorbol myristate acetate stimulates degradation of a structural analogue of platelet-activating factor to a neutral lipid in human leukemic K562 cells : relevance to the release of lipids. Biol Pharm Bull"Biol Pharm Bull. 27・1. 24-28 (2004)