新しい薬剤耐性分子を回避する肺癌治療薬の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570557
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 岡 三喜男 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40223995)
• 研究分担者: 早田 宏 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (60244042)
• キーワード: 薬剤耐性 / 癌化学療法 / 肺癌 / 薬剤輸送蛋白 / トポイソメラーゼ阻害薬 / ヒストン脱アセチル化阻害剤 / テロメラーゼ / 乳癌耐性蛋白

研究概要

我々は、これまでに乳癌耐性蛋白が肺癌治療薬のトポイソメラーゼ1阻害剤の比較的特異な排出蛋白であること報告した。さらにこの乳癌耐性蛋白は、直接薬剤と会合して細胞外に瞬時に排出することを報告してきた。
同時に臨床的研究を推進するために肺癌臨床検体での乳癌耐性蛋白の発現と機能を検討した。その結果、非小細胞肺癌には薬剤耐性を惹起する程度の乳癌耐性蛋白が明らかに発現していた(Clin Cancer Res 2003)。このことは、乳癌耐性蛋白を標的にした抗癌剤の開発が肺癌治療に有用であることを示している。
これらの成果を基に、乳癌耐性蛋白の基質となり難い薬剤の分子設計を試みた。強力な抗癌剤であるトポイソメラーゼ1阻害剤SN-38の各種誘導体を作成し、乳癌耐性蛋白を強発現する細胞の膜小胞輸送実験でその基質特異性を解析した。その結果、より極性の高い誘導体が耐性を克服して、有効な抗癌剤に成り得ることを明らかにし論文化した(論文印刷中Int J Cancer 2004)。これらの実験とは別に、クーママイシン系抗生物質であるノボビオシンが乳癌耐性蛋白の基質となり、臨床的にも安全な濃度で競合的に乳癌耐性蛋白の機能を阻害することを初めて明快に証明し、論文として報告した(Int J Cancer 2004)。
新規肺癌治療薬として、ヒストン脱アセチル化阻害剤FR901228がテロメラーゼ活性を阻害することを初めて明らかにし論文化した(Int J Cancer 2003)。ごく最近では、FR901228がアポトーシス関連遺伝子発現にも関与していることを発見した(2004米国癌学会で発表予定)。
このように今回の研究では多くの新知見が得られ、全て英文論文として国際誌の中で発表した。

研究成果

• [文献書誌] Kawabata S, Oka M, et al.: "Expression and functional analyses of breast cancer resistance protein in lung cancer"Clinical Cancer Research. 9. 3025-3057 (2003)
• [文献書誌] Shiozawa K, Oka M, et al.: "Reversal of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2)-mediated drug resistance by novobiocin. a coumermycin antibiotic"International Journal of Cancer. 108. 146-151 (2004)
• [文献書誌] Yoshikawa M, Oka M, et al.: "Novel camptothecin analogues that circumvent ABCG2-associated drug resistance in human tumor cells"International Journal of Cancer. 印刷中. (2004)
• [文献書誌] Fukuda M, Oka M, et al.: "Phase II study of irinotecan combined with carboplatin in previously untreated non-small cell lung cancer"Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 印刷中. (2004)
• [文献書誌] Kanazawa Y, Oka M, et al.: "Expression of heat shock protein (Hsp) 70 and Hsp 40 in colorectal cancer"Medical Oncology. 20. 157-164 (2003)
• [文献書誌] Isomoto H, Oka M, et al.: "Expression of heat shock protein (Hsp) 70 and Hsp 40 in gastric cancer"Cancer Letter. 198. 219-228 (2003)