| 研究概要 |
パーキンソン病におけるドーパミンニューロン死について,ミトコンドリア複合体I活性低下とプロテアソーム活性との関連に重点をおいて検討した。ミトコンドリア複合体I阻害薬として,1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP^+)およびrotenoneを用いて,プロテアソーム活性を測定したところ、低用量でプロテアソーム活性が増大した。ついでドーパミンニューロン死とプロテアソーム活性との関係を検討したところ,プロテアソーム活性が増大する条件ではドーパミンニューロン死が促進され,活性が低下した条件ではドーパミンニューロン死が抑制され,ミトコンドリア複合体Iの活性低下が神経細胞死を引き起こす機序の一つがプロテアソーム活性の増大であることが示された。プロテアソーム活性を抑制した条件ではドーパミンニューロン内にユビキチン陽性,αシヌクレイン陽性封入体が形成され,この点からは封入体形成とドーパミンニューロン死はプロテアソーム活性の点で対極的な現象である可能性が示された。また,ドーパミン合成酵素であるチロシン水酸化酵素を阻害するとrotenone誘発ドーパミンニューロン死が阻害されること,プロテアソーム活性の増大を抑制されることも示された。これらの点より,ミトコンドリア複合体I活性低下によるプロテアソーム活性増大には,ドーパミンニューロンに含有されたドーパミンが関与していることが推定された。
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