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ポリグルタミン(PolyQ)病は種々の脊髄小脳変性症、ハンチントン病などを含む一群の難治性神経変性疾患の総称で、異常伸長PolyQ鎖が病的コンフォメーションを獲得し、難溶性凝集体の形成あるいは病的な蛋白質間相互作用などにより神経変性を引き起こすと考えられている。我々はこれまでに異常伸長PolyQ鎖選択的に結合するペプチドQBP1がin vitro、培養細胞およびショウジョウバエモデルにおいて異常伸長PolyQ蛋白質の凝集体形成・神経変性を抑制することを明らかにしてきた。
本研究では(1)異常伸長PolyQ蛋白質の病的コンフォメーション変移から凝集体形成に至る分子機構を明らかにし、さらにQBP1による凝集阻害の分子機構を解明することを目的とし、円偏光二色性分散計、フーリエ変換赤外分光光度計および電子・原子間力顕微鏡によるPolyQ蛋白質の構造解析を行った。その結果、異常伸長PolyQ蛋白質は溶液状態でβ-sheetへのコンフォメーション変移を経てアミロイド様の細線維状構造を形成することを明らかにした。さらにQBP1は異常伸長PolyQ蛋白質の病的コンフォメーション変移を阻害することで凝集形成を阻害することを明らかにした。
また(2)QBP1に膜透過性ペプチド(PTD)を付加して高効率での細胞内導入を可能にし、PTD-QBP1長期投与によるPolyQ病モデルマウスの分子治療を行った。その結果、PTD-QBP1投与部付近においてPolyQ凝集体形成の著明な抑制を認めた。
以上の結果から、異常伸長PolyQ蛋白質はβ-sheetへのコンフォメーション変移を経てアミロイド様細線維状凝集体を形成し、QBP1はコンフォメーション変移を阻害することで治療効果を発揮することを明らかにし、異常伸長PolyQ蛋白質のβ-sheetへのコンフォメーション変移がポリグルタミン病の治療標的となると考えられた。そしてPTD-QBP1のPolyQ病モデルマウスに対する治療効果が明らかになったことから、新しい分子治療薬となる可能性を示した。
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