神経幹細胞による筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療法の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570598
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 永野 功 岡山大学, 医学部附属病院, 助手 (80335603)
• 研究分担者: 本望 修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90285007) ; 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20212540)
• キーワード: ALS / motor neuron / stem cell / Pl3-K / Akt / Ref-1 / VEGF

研究概要

本年度はALSにおける運動ニューロン死の機序を知るために、ALSのモデル動物である変異型ヒトSOD1(G93A)トランスジェニックマウスを用いて、以下のような実験を行った。
1.G93Aマウスにおける運動ニューロン死に様々なsurvival factorsの低下が関わる可能性を調べた。その結果、survival factorであるphosphatidylinositol 3-kinase(Pl3K)およびAktが、発症前から低下しているのが観察された。さらに、ALSにおいてはoxidative stressなどによるDNA damageの存在が知られているが、我々は以前にG93AマウスにおいてもDNAの酸化的障害を報告している。DNAdamageを修復する酵素としてredox facot-1(Ref-1)があるが、Ref-1もG93Aマウスにて早期から低下していることを示した。これらの結果から、変異型SOD1においては早期からsurvival factorsおよびDNA repair enzymeの低下があり、この現象がG93Aマウスにおける運動ニューロン死に関与している可能性を推定した。
2.最近、vascular endothelial growth factor(VEGF)の誘導異常が運動ニューロン死に関与する可能性が報告されている。我々は、G93Aマウスに低酸素刺激を与えてVEGFの誘導を調べた。その結果、12週齢の早期からVEGFの誘導が見られないことが見いだされた。現在、VEGF overexpressing mouseとの交配を準備中である。

研究成果

• [文献書誌] Nagano I, Murakami T, Manabe Y, Abe K.: "Early decrease of survival factors and DNA repair enzyme in spinal motor neurons of presymptomatic transgenic mice that express a mutant SOD1 gene"Life Science. 72. 541-548 (2002)
• [文献書誌] Warita H, Manabe Y, Murakami, T, Shiote M, Shiro Y, Hayashi T, Nagano I, Shoji M, Abe K: "Tardive decrease of astrocytic glutamate transporter protein in transgenic mice with ALS-linked mutant SOD1"Neurological Research. 24. 577-581 (2002)
• [文献書誌] Manabe Y, Warita H, Murakami T, Shiote M, Hayashi T, Omori N, Nagano I, Shoji M, Abe K: "Early decrease of the immunophilin FKBP 52 in the spinal cord of a transgenic model for amyotrophic lateral sclerosis"Brain Research. 935. 124-128 (2002)
• [文献書誌] Ilieva H, Nagano I, Murakami T, Shiote M, Manabe Y, Abe K.: "Change in superoxide dismutase 1 protein localization towards mitochondria : an immnohistochemical study in transgenic G93A mice"Neuroscience Letter. 332. 53-56 (2002)
• [文献書誌] Nagano I, Murakami T, Shiote M, Abe K, Itoyama Y.: "Ventral root avulsion leads to downregulation of GluR2 subunit in spinal motoneurons in adult rats"Neuroscience. 117. 139-148 (2003)