神経幹細胞による筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療法の開発

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14570598
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 永野 功 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80335603)
• 研究分担者: 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20212540) ; 本望 修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90285007)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: ALS / SOD1 / VEGF / hypoxia / Flk-1 / IGF-1 / neural precursor cell

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解明をすすめるために、ALSにおける運動ニューロン死の機序について、ALSのモデル動物である変異型ヒトSOD1(G93A)トランスジェニック(Tg)マウスを用いて解析した。その結果、G93ATgマウスにおいては低酸素刺激に対するVEGFの誘導が阻害されていることを見出した。VEGFが運動ニューロン死に関与する可能性をさらに調べるために、ラット脊髄でVEGFの受容体Flk-1の発現をブロックし、さらに低酸素曝露を加えた。その結果、運動ニューロン死が誘導されることがわかった。これらの結果から、ALSの発症にVEGFの誘導障害が関与している可能性を示唆した。
神経栄養因子IGF-1によるALS治療の可能性を調べるために、G93ATgマウスの脊髄腔内にIGF-1投与してその効果をみた。IGF-1投与にてマウスの寿命は11%程度延長し、運動機能も比較的に保持された。さらに、運動ニューロン数の減少も対照に比べ約57%程度少なかった。この結果をふまえて、ALS患者へのIGF-1髄注療法治験を実施した。その結果、IGF-1髄注は安全で忍容性が高いことと、ALSによる運動機能低下をわずかながら有意に阻害することを明らかにした。
ついで、神経幹細胞によるALS治療の道筋を探るために、内因性の神経幹細胞を増殖、誘導することを試みた。G93ATgマウスの脊髄腔内にEGFとFGF2を投与することによって、神経幹細胞の数を増加することを観察した。これらの細胞はグリア細胞に分化するものが多かった。この結果から、内因性の神経幹細胞を誘導することによって運動ニューロン死を制御する可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic benefit of intrathecal injection of insulin-like growth factor-1 in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagano I, Ilieva H, Shiote M, Murakami T, Yokoyama M, Shoji M, Abe K
  • 雑誌名: Joumal of the Neurological Sciences 235 ページ: 61-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prevention of spinal motor neuron death by insulin-like growth factor-1 associating with the signal transduction systems in SOD^G9JA transgenic mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Narai H, Nagano I, Ilieva H, Shiote M, Nagata T, Hayashi T, Shoji M, Abe K
  • 雑誌名: Joumal of Neuroscience Research 82 ページ: 452-457
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduction of a VEGF receptor, Flk-1, by antisense oligonucleotides induces motor Neuron death in rat spinal cord exposed to hypoxia (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiote M, Nagano I, Ilieva H, Murakami T, Narai H, Ohta Y, Nagata T, Shoji M, Abe K
  • 雑誌名: Neuroscience 132 ページ: 175-182
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic benefit of intrathecal injection of insulin-like growth factor-1 in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagano I, Ilieva H, Shiote M, Murakami T, Yokoyama M, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 235 ページ: 61-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Beneficial effects of intrathecal IGF-1 administration in patients with amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagano I, Shiote M, Murakami T, Kamada H, Hamakawa Y, Matsubara E, Yokoyama M, Morita K, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Neurological Research 27 ページ: 768-772
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prevention of spinal motor neuron death by insulin-like growth factor-1 associating with the signal transduction systems in SOD^<G93A> transgenic mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Narai H, Nagano I, Ilieva H, Shiote M, Nagata T, Hayashi T, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 82 ページ: 452-457
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduction of a VEGF receptor, Flk-1, by antisense oligonucleotides induces motor neuron death in rat spinal cord exposed to hypoxia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiote M, Nagano I, Ilieva H, murakami T, Narai H, Ohta Y, Nagata T, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Neuroscience 132 ページ: 175-182
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Single-nucleotide polymorphisms in uncoding regions of ALS2 gene of Japanese patients with autosomal-recessive amyotrophic lateral sclerosis (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagano I, Murakami T, Shiote M, Manabe Y, Hadano S, Yanagisawa Y, Ikeda J-E, Abe K
  • 雑誌名: Neurological Research 25 ページ: 505-509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ventra root avulsion leads to downregulation of GluR2 subunit in spinal motoneurons in adult rats (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagano I, Murakami T, Shiote M, Abe K, Itoyama Y
  • 雑誌名: Neuroscience 117 ページ: 139-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hypoxic induction of vascular endothelial growh factor is selectively impaired in mice carrying the mutant SOD1 gene (2003)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Ilieva H, Nagata T, Nagano I, Shoji M, Abe K
  • 雑誌名: Brain Research 989 ページ: 231-237
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Single-nucleotide polymorphisms in uncoding regions of ALS2 gene of Japanese patients with autosomal-recessive amyotrophic lateral sclerosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagano I, Murakami T, Shiote M, Manabe Y, Hadano S, Yanagisawa Y, Ikeda J-E, Abe K.
  • 雑誌名: Neurological Research 25 ページ: 505-509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sustained induction of survival p-Akt and p-ERK signals after transient hypoxia in mice spinal cord with G93A mutant human SOD1 protein. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ilieva H, Nagano I, Murakami T, Shiote M, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 215 ページ: 57-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ventra root avulsion leads to downregulation of GluR2 subunit in spinal motoneurons in adult rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagano I, Murakami T, Shiote M, Abe K, Itoyama Y.
  • 雑誌名: Neuroscience 117 ページ: 139-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypoxic induction of vascular endothelial growth factor is selectively impaired in mice carrying the mutant SOD1 gene. (2003)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Ilieva H, Nagata T, Nagano I, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Brain Research 989 ページ: 231-237
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypoxic induction of vascular endothelial growth factor is impaired in the spinal cord in of the mice with mutant human SOD1 gene. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagano I, Murakam T, Shiote M, Ilieva H, Manabe Y, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: International Congress Series 1252, Molecular Mechanism and Epochal Therapeutics of Ischemic Stroke and Demantia. (In : K.Abe, ed.)(Amsterdam : Elsevier Science B.V.) ページ: 57-63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より