パールカンの神経筋接合部における機能解明―パールカン欠損病の病態機序解明をめざして

2003 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14570618
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 平澤 恵理 順天堂大学, 医学部, 講師 (50245718)
• 研究分担者: 平澤 基之 順天堂大学, 医学部, 講師 (90338393)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• キーワード: パールカン / ヘパラン硫酸プロテオグライカン / 神経筋接合部 / アセチルコリンエステレース / ミオトニア / 微小電極解析 / Schwartz-Jampel症候群

研究概要

神経筋接合部に集束するパールカンはアセチルコリンエステレースを神経筋接合部に局在させる働きを持ち、アセチルコリンシグナルによる筋の収縮、弛緩に重要な働きを持つことがパールカンノックアウトマウスの解析から明らかになった。しかし、パールカンのノックアウトマウスは出生後数時間以内に死亡するため軟骨特異的プロモーター(II型コラーゲン)下にパールカンを発現させるトランスジェニックマウスを交配することにより軟骨の異常をレスキューし延命をはかった。レスキューされたマウス(P-/-Tgマウス)を用いて、電気生理学的、筋病理学的に検討しSchwartz-Jampel SJSの発症機序を検討した。P-/-Tgマウスは電気生理学的に確認される筋の持続収縮を認めSJS患者に観察される眼裂の狭小化を認めた。この持続収縮は安静時、全身麻酔時にも観察され、クラレの局所投与によりアセチルコリン(Ach)の伝達が阻害されたときに消失することから神経、神経筋接合部由来である可能性が考えられた。神経筋接合部の異常をさらに検討するため、横隔膜を用いて微小電極による終板電位を検討した結果、電気生理学的にもAChEの部分欠損が確認された。本マウスはSJS患者の病態を再現しており、治療開発のモデルマウスとして有用と考えられた

研究成果

• [文献書誌] Arikawa-Hirasawa E, Rossi SG, Rotundo RL, Yamada Y: "Absence of acetylcholinesterase at the neuromuscular junctions of perlecan-null mice."Nature Neuroscience. 5. 119-123 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Arikawa-Hirasawa E, Le AH, Nishino I, Nonaka I, Ho NC et al.: "Structural and functional mutations of the perlecan gene cause Schwartz-Jampel syndrome, with myotonic myopathy and chondrodysplasia."Am.J.Hum.Gen.. 70. 1368-1375 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Arikawa-Hirasawa E, Wilcox WR, Yamada Y: "Dyssegmental Dysplasia, Silverman-Handmaker Type : Unexpected role of perlecan in cartilage development."Am.J.Med.Gen.. 106. 254-257 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hassell J, Yamada Y, Arikawa-Hirsawa E: "Role of perlecan in skeletal development and diseases."Glycoconj J. 19(4/5). 263-267 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yuasa K, Fukumoto S, Kamasaki Y, et al.: "Laminin alpha2 essential for odontoblast differentiation regulating dentin sialoprotein expression"J Biol Chem.. 279. 10286-10292 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hirasawa M, Ohshima T, Takahashi S, et al.: "Perinatal abrogation of Cdk5 expression in brain results in neuronal migration defects"Proc Natl Acad Sci U S A.. 101(16). 6249-6254 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Arikawa-Hirasawa E, Rossi SG, Rotundo RL, Yamada Y.: "Absence of acetyicholinesterase at the neuromuscular junctions of perlecan-null mice."Nature Neuroscience. 5. 119-123 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Arikawa-Hirasawa E, Le AH, Nishino I, Nonaka I, Ho NC Francomano CA, Govindraj P, Hassell JR, Devaney JM, Spranger J, Stevenson RH, Iannaccone S, Dalakas MC, Yamada Y.: "Structural and functional mutations of the perlecan gene cause Schwartz-Jampel syndrome, with myotonic myopathy and chondrodysplasia."Am.J.Hum.Gen.. 70. 1368-1375 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Arikawa-Hirasawa E, Wilcox WR, Yamada Y.: "Dyssegmental Dysplasia, Silverman-Handmaker Type: Unexpected role of perlecan in cartilage development."Am.J.Med.Gen.. 106. 254-257 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hassell J, Yamada Y, Arikawa-Hirasawa E.: "Role of perlecan in skeletal development and diseases."Glycoconj J.. 19(4/5). 263-267 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yuasa K, Fukumoto S, Kamasaki Y, Yamada A, Fukumoto E, Kanaoka K, Saito K, Harada H, Arikawa-Hirasawa E, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Okamoto K, Kato Y, Fujiwara T.: "Laminin alpha2 essential for odontoblast differentiation regulating dentin sialoprotein expression."J Biol Chem.. 279. 10286-10292 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hirasawa M, Ohshima T, Takahashi S, Longenecker G, Honjo Y, Veeranna, Pant HC, Mikoshiba K, Brady RO, Kulkarni AB.: "Links Perinatal abrogation of Cdk5 expression in brain results in neuronal migration defects"Proc Natl Acad Sci U S A 2004 Apr 20. 101(16). 6249-6254 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より