アンジオテンシンII受容体とサイトカイン受容体間情報伝達調節の新規メカニズム

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14570629
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 福澤 純 旭川医科大学, 医学部, 助手 (40333695)
• キーワード: アンジオテンシンII受容体 / サイトカイン受容体 / 細胞内情報伝達系 / クロストーク / JAK / STAT / カベオラ / チロシンリン酸化 / 培養心筋細胞

研究概要

ラット新生仔心室筋培養細胞を用いた実験
受容体レベルでAngIIを阻害し(アンジオテンシンII受容体拮抗薬RNH-6270による前処置による)、CT-1を投与した際にSTAT3活性化が無処置群と比較して抑制されていた。リガンドレベルでAngIIを抑制し(アンジオテンシノジェンに対するアンチセンス処置群と培養液交換後にアンジオテンシン変換酵素阻害薬テモカプリルの活性体であるテモカプリラート前処置を行う)、CT-1を投与した際にSTAT3活性化が無処置群と比較して抑制された。
リガンドレベルでのAngIIの抑制処置を行い、閾値下濃度の外因性AngIIを前投与しCT-1によるSTAT3の活性化がおこることを見出した。(AngII抑制下での外因性AngIIのSTAT3活性化の濃度依存性を検討し、「閾値」を決定した後に施行した。)
カベオラドメインの機能的阻害(filipinの投与)を行うとCT-1によるSTAT3の活性化が抑制された。また、filipinを除去した際の(filipinの効果は可逆的であると報告されている)にはその抑制が解除された。
上記、それぞれの条件下での心筋肥大の程度を検討した。CT-1による心肥大は(1)RNH-6270、(2)テモカプリラート+アンジオテンシノジェンのアンチセンス処置、(3)filipinの投与によりそれぞれ抑制された。
カベオラとAngII受容体およびgp130の会合をウェスタンブロット法により確認した。

研究成果

• [文献書誌] Fukuzawa J: "Contribution of macrophage migration inhibitory factor to extracellular signal-regulated kinase activation by oxidative stress in cardiomyocytes"Journal of Biological Chemistry. 277. 24889-24895 (2002)
• [文献書誌] Fujino T: "Characterization of the receptors mediating the effects of the prostanoids on the proliferation or hypertrophy of the cultured aortic smooth muscle cells : A study using mie deficient in prostanoid receptors"British Journal of Pharmacology. 136. 530-539 (2002)
• [文献書誌] Fujino T: "Effect of β-adrenoceptor antagonist and angiotensinconverting enzyme inhibitor on hypertension-associated changes in adenylyl cyclase type Vmessenger RNA expression in spontaneously hypertensiver rats"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 41. 720-725 (2003)
• [文献書誌] Saito T: "Roles of calcineurin and calcium/calmodulin dependent protein kinase II in pressure overload-induced cardiac hypertrophy"Journal of Molecular & Cellular Cardiology. 35. 1153-1163 (2003)
• [文献書誌] 福澤純: "心疾患を伴う高血圧の治療"内科. 90. 101-104 (2002)
• [文献書誌] 福澤純: "AII受容体拮抗薬のすべて第3版"荻原俊男, 菊池健次郎, 猿田享男, 島本和明, 日和田邦夫, 宮崎瑞夫編集. 143 (2004)