Ischemic preconditioningの分子機構の解明

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14570635
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 竹石 恭知 山形大学, 医学部, 助教授 (40272067)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: signal transduction / BMK1 / ischemic preconditioning / MAP kinase / protein kinase C / hypertrophy

研究概要

α-myosin heavy chainプロモータを用いて、BMK1の上流に存在しBMK1を直接活性化するMEK5を、心筋にのみ選択的に過剰発現したトランスジェニックマウス(MEK5-TG)を作成した。マウスの心臓を摘出し、ランゲンドルフ法で冠動脈を逆行性に灌流し、左室内圧とその一次微分値(dP/dt)を測定した。虚血後の左室内圧とdP/dtの回復は、野生型マウスに比較しMEK5-TGマウスでは速やかであった。MEK5-BMK1が心筋虚血に対して心筋保護的に作用することが示唆された。Ischemic preconditioningの新しい分子機序としてのBMK1の役割が明らかになった。
Ischemic preconditionと心肥大形成に重要な役割を演じている細胞内シグナル伝達分子にprotein kinase C(PKC)がある。Diacyglycerol kinase(DGK)は細胞内diacyglycerol(DAG)濃度を制御することでPKC活性を調節していると考えられている。心筋細胞にエンドセリン-1を添加すると、DGKζ遺伝子発現が増加した。低酸素刺激ではDGKζの発現に変化を認めなかった。PKCにより活性化される転写因子AP-1遺伝子の下流にレポーターとしてルシフェラーゼ遺伝子を組み込んだプラスミドを心筋細胞に導入した。そしてDGKζの機能を検討するため、DGKζ遺伝子を心筋細胞にトランスフェクションした。DGKζとAP-1を導入した心筋細胞を、エンドセリン-1で刺激しルシフェラーゼアッセイを行った。エンドセリンによる転写因子AP-1の活性化は、DGKζ遺伝子により抑制された。この結果から、DGKζが心筋細胞においてPKC活性を調節している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Chronic hypertriglyceridemia in young Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits accelerates endothelial and medial smooth muscle dysfunction (2004)
  • 著者名/発表者名: Shishido T, Tasaki K, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Life Sci 74 ページ: 1487-1501
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protein kinase C and extracellular signal regulated kinase are involved in cardiac hypertrophy of rats with progressive renal injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Eur J Clin Invest 34 ページ: 85-93
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fatty acid metabolism assessed by ^<125>I-iodophenyl 9-methylpentadecanoic acid and expression of fatty acid utilization enzymes in volume- overloaded hearts (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Eur J Clin Invest 34 ページ: 176-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Assessment of myocardial involvement in patients with chronic renal failure by ultrasonic tissue characterization and serum markers of collagen metabolism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fatema K, Hirono O, Kaneko K, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Clin Cardiol 27 ページ: 228-234
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dynamic ^<123>I-BMIPP single photon emission computed tomography in patients with congestive heart failure : effect of angiotensin II type-1 receptor blockade. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Clin Cardiol 27 ページ: 204-210
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dynamic ^<123>I-MIBG SPECT reflects sympathetic nervous integrity and predicts clinical outcome in patients with chronic heart failure. (2004)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med 18 ページ: 145-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of distinct signal transduction pathways in hypertrophied hearts by pressure and volume overload. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Basic Res Cardiol 99 ページ: 328-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Modulation of doxorubicin-induced cardiac dysfunction in Toll-like receptor 2 knockout mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nozaki N, Shishido T, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 2869-2874
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prominent J wave in the anterior leads in the Brugada syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda Y, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: J Electrocardiol 37 ページ: 311-314
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chronic hypertriglyceridemia in young Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits accelerates endothelial and medial smooth muscle dysfunction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shishido T, Tasaki K, Takeishi_Y, Takasaki S, Miyamoto T, Itoh M, Takahashi H, Kubota I, Ito T, Katano Y, Wakabayashi I, Tomoike H
  • 雑誌名: Life Sci 74 ページ: 1487-1501
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protein kinase C and extracellular signal regulated kinase are involved in cardiac hypertrophy of rats with progressive renal injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Takeishi Y, Miyamoto T, Shishido T, Arimoto T, Konta T, Miyashita T, Ito M, Kubota I
  • 雑誌名: Eur J Clin Invest 34 ページ: 85-93
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fatty acid metabolism assessed by ^<125>I-iodophenyl 9-methylpentadecanoic acid and expression of fatty acid utilization enzymes in volume-overloaded hearts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Takeishi Y, Tazawa S, Inoue M, Aoyama T, Takahashi H, Arimoto T, Itoh M, Kubota I, Tomoike H
  • 雑誌名: Eur J Clin Invest 34 ページ: 176-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Assessment of myocardial involvement in patients with chronic renal failure by ultrasonic tissue characterization and serum markers of collagen metabolism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fatema K, Hirono O, Kaneko K, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: Clin Cardiol 27 ページ: 228-234
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dynamic ^<123>I-BMIPP single photon emission computed tomography in patients with congestive heart failure : effect of angiotensin II type-1 receptor blockade. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeishi Y, Minamihaba O, Yamauchi S, Arimoto T, Hirono O, Takahashi H, Akiyama H, Miyamoto T, Nitobe J, Nozaki N, Tachibana H, Okuyama M, Fukui A, Kubota I
  • 雑誌名: Clin Cardiol 27 ページ: 204-210
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dynamic ^<123>I-MIBG SPECT reflects sympathetic nervous integrity and predicts clinical outcome in patients with chronic heart failure. (2004)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, Takeishi Y, Fukui A, Tachibana H, Nozaki N, Hirono O, Yamaguchi H, Itoh M, Miyamoto T, Tsunoda Y, Takahashi H, Kubota I, Okada A, Takahashi K
  • 雑誌名: Ann Nucl Med 18 ページ: 145-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of distinct signal transduction pathways in hypertrophied hearts by pressure and volume overload. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Takeishi Y, Takahashi H, Shishido T, Arimoto T, Tomoike H, Kubota I
  • 雑誌名: Basic Res Cardiol 99 ページ: 328-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modulation of doxorubicin-induced cardiac dysfunction in Toll-like receptor 2 knockout mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nozaki N, Shishido T, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 2869-2874
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prominent J wave in the anterior leads in the Brugada syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda Y, Takeishi Y, Nozaki N, Kitahara T, Kubota I
  • 雑誌名: J Electrocardiol 37 ページ: 311-314
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of nitric oxide in cardiovascular remodeling induced by carotid arterio-venous shunt in rabbits. (2003)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Jpn Heart J 44 ページ: 127-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reactive oxygen species regulate FLICE inhibitory protein (FLIP) and susceptibility to Fas-mediated apoptosis in cardiac myocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nitobe J, Yamaguchi S, Okuyama M, Nozaki N, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 57 ページ: 119-128
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin-converting enzyme inhibition improves cardiac fatty acid metabolism in patients with congestive heart failure. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi S, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Nucl Med Commun 24 ページ: 901-901
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Low dose flecainide infusion followed by oral pilsicainide is highly effective and safe for paroxysmal atrial fibrillation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Cardiovascular Drugs and Therapy 17 ページ: 95-97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Signal transduction and Ca^<2+> signaling in contractile regulation induced by crosstalk between endothelin-1 and norepinephrine in dog ventricular myocardium (2003)
  • 著者名/発表者名: Chu L, Takahashi R, Norota I, Miyamoto T, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Circ Res 92 ページ: 1024-1032
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reverse redistribution of technetium-99m-sestamibi in patients with coronary spastic angina. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Takeshi Y, e t al.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med 17 ページ: 393-398
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vivo evidence of endothelial injury in chronic obstructive pulmonary disease by lung scintigraphyic assessment with ^<123>I-MIBG (2003)
  • 著者名/発表者名: Arao T, Takabatake N, Honma T, Sata M, Shibata Y, Okada A, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: J Nucl Med 44 ページ: 1747-1754
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Direct evidence that sustained dysfunction o left atrial appendage contributes to the occurrence of cardiogenic brain embolism in patients with, paroxysmal atrial fibrillation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Hirono O, Fatema K, Zhang X, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Int Med 42 ページ: 1077-1083
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptor-2 modulates ventricular remodeling after myocardial infarction (2003)
  • 著者名/発表者名: Shishido T, Nozaki N, Yamaguchi S, Nitobe J, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Circulation 108 ページ: 2905-2910
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of nitric oxide in cardiovascular remodeling induced by carotid arterio-venous shunt in rabbits. (2003)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Takeishi Y, Takahashi H, Shishido T, Itoh M, Kubota I, Tomoike H
  • 雑誌名: Jpn Heart J 44 ページ: 127-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reactive oxygen species regulate FLICE inhibitory protein (FLIP) and susceptibility to Fas-mediated apoptosis in cardiac myocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nitobe J, Yamaguchi S, Okuyama M, Nozaki N, Sata M, Miyamoto T, Takeishi Y, Kubota I, Tomoike H
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 57 ページ: 119-128
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin-converting enzyme inhibition improves cardiac fatty acid metabolism in patients with congestive heart failure. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi S, Takeishi Y, Minamihaba O, Arimoto T, Hirono O, Takahashi H, Miyamoto T, Nitobe J, Nozaki N, Tachibana H, Okuyama M, Fukui A, Kubota I
  • 雑誌名: Nucl Med Commun 24 ページ: 901-906
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Low dose flecainide infusion followed by oral pilsicainide is highly effective and safe for paroxysmal atrial fibrillation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: Cardiovascular Drugs and Therapy 17 ページ: 95-97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Signal transduction and Ca^<2+> signaling in contractile regulation induced by crosstalk between endothelia-1 and norepinephrine in dog ventricular myocardium. (2003)
  • 著者名/発表者名: Chu L, Takahashi R, Norota I, Miyamoto T, Takeishi Y, Ishii K, Kubota I, Endoh M
  • 雑誌名: Circ Res 92 ページ: 1024-1032
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reverse redistribution of technetium-99m-sestamibi in patients with coronary spastic angina. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Takeishi Y, Yamaguchi H, Abe S, Tachibana H, Sato T, Kubota I
  • 雑誌名: Ann Nucl Med 17 ページ: 393-398
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vivo evidence of endothelial injury in chronic obstructive pulmonary disease by lung scintigraphyic assessment with ^<123>I-MIBG. (2003)
  • 著者名/発表者名: Arao T, Takabatake N, Honma T, Sata M, Shibata Y, Okada A, Takahashi K, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: J Nucl Med 44 ページ: 1747-1754
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Direct evidence that sustained dysfunction of left atrial appendage contributes to the occurrence of cardiogenic brain embolism in patients with paroxysmal atrial fibrillation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Hirono O, Fatema K, Zhang X, Takeishi Y, Kayama T, Kubota I
  • 雑誌名: Int Med 42 ページ: 1077-1083
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptor-2 modulates ventricular remodeling after myocardial infarction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shishido T, Nozaki N, Yamaguchi S, Nitobe J, Miyamoto T, Takahashi H, Arimoto T, Maeda K, Yamakawa M, Takeuchi O, Akira S, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: Circulation 108 ページ: 2905-2910
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of multiple mitogen-activated protein kinases and p90 ribosomal S6 kinase in failing human hearts with dilated cardiomyopathy. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 53 ページ: 131-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Long-term effects of benidipine hydrochloride on severe left ventricular hypertrophy and collagen metabolism in patients with essential hypertension. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hirono O, Fatema K, Nitobe J, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: J Cardiol 39 ページ: 195-204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparison of nitric oxide production in response to carbachol between macrovascular and microvascular cardiac endothelial cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Circ J 66 ページ: 511-515
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Remodeling of the left atrium in pacing-induced atrial cardiomyopathy. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hoit BD, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem 238 ページ: 145-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hemodialysis improves myocardial interstitial edema and left ventricular diastolic function in patients with end-stage renal disease : Non-invasive assessment by ultrasonic tissue characterization. (2002)
  • 著者名/発表者名: Fatema K, Hirono O, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Heart Vessels 16 ページ: 227-231
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Long-term treatment with angiotensin II type 1 receptor antagonist, CV-11974, restores β-catenin mRNA expression in volume-overloaded rabbit hearts. (2002)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Heart Vessels 17 ページ: 36-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pulsed Doppler tissue imaging for the assessment of myocardial viability : comparison with ^<99m>Tc-MIBI perfusion imaging. (2002)
  • 著者名/発表者名: Minamihaba O, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: Nucl Med Commun 23 ページ: 1197-1204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of multiple mitogen-activated protein kinases and p90 ribosomal S6 kinase in failing human hearts with dilated cardiomyopathy. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takeishi Y, Huang Q, Abe J, Che W, Lee JD, Kawakatsu H, Hoit BD, Berk BC, Walsh RA
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 53 ページ: 131-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Long-term effects of benidipine hydrochloride on severe left ventricular hypertrophy and collagen metabolism in patients with essential hypertension. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hirono O, Fatema K, Nitobe J, Takeishi Y, Kaneko K, Shiga R, Kubota I
  • 雑誌名: J Cardiol 39 ページ: 195-204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparison of nitric oxide production in response to carbachol between macrovascular and macrovascular cardiac endothelial cells. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Takeishi Y, Takahashi H, Fujii S, Yoshimura T, Tomoike H, Kato S, Kubota I
  • 雑誌名: Circ J 66 ページ: 511-515
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Remodeling of the left atrium in pacing-induced atrial cardiomyopathy. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hoit BD, Takeishi Y, Gable M, Cox MJ, Kirkpatrick D, Walsh RA, Tyagi SC
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem 238 ページ: 145-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hemodialysis improves myocardial interstitial edema and left ventricular diastolic function in patients with end-stage renal disease : Non-invasive assessment by ultrasonic tissue characterization. (2002)
  • 著者名/発表者名: Fatema K, Hirono O, Takeishi Y, Nitobe J, Kaneko K, Ito M, Masakane I, Kubota I
  • 雑誌名: Heart Vessels 16 ページ: 227-231
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Long-term treatment with angiotensin II type 1 receptor antagonist, CV-11974, restores β-catenin mRNA expression in volume-overloaded rabbit hearts. (2002)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Takeishi Y, Nakada S, Miyamoto T, Tsunoda Y, Takahashi H, Kubota I, Tomoike H
  • 雑誌名: Heart Vessels 17 ページ: 36-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pulsed Doppler tissue imaging for the assessment of myocardial viability : comparison with ^<99m>Tc-MIBI perfusion imaging. (2002)
  • 著者名/発表者名: Minamihaba O, Takeishi Y, Hirono O, Yamauchi S, Fukui A, Okuyama M, Nozaki N, Akiyama H, Fatema K, Miyamoto T, Shishido T, Takahashi H, Fujiwara S, Takahashi K, Okada A, Kubota I
  • 雑誌名: Nucl Med Commun 23 ページ: 1197-1204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 症例から学ぶACC/AHA/ASNCの心臓核医学ガイドライン (2004)
  • 著者名/発表者名: 竹石恭知
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: メジカルセンス社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より