動脈硬化危険因子の重積とその遺伝要因の解明

2003 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14570637
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 中村 哲也 群馬大学, 医学部, 助教授 (10272238)
• 研究分担者: 永井 良三 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60207975) ; 倉林 正彦 群馬大学, 医学部, 教授 (00215047)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• キーワード: インスリン抵抗性 / 高血圧 / 肥満 / 糖尿病 / Nitric oxide

研究概要

インスリン抵抗性における血管内皮細胞機能とCD36発現量とPPARγ発現量に対するHMG-CoA還元酵素阻害薬の効果
目的:インスリン抵抗性の病態では血管内皮細胞が障害され、血圧上昇や臓器障害に関与する。高血圧自然発症ラット(SHR)のインスリン抵抗性の原因遺伝子として第4染色体上のCD36の変異が報告された。
方法:高血圧・肥満・糖尿病を呈するOLETF(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty)ラットと正常対照のLETO(Long-Evan Tokushima)ラットにcerivastatinを4週間経口投与し、胸部大動脈の血管内皮細胞機能と大動脈CD36発現量、大動脈PPARγ発現量を解析した。ゲノムDNAを抽出し、CD36遺伝子の変位部位を解析した。さらに蛍光色素(FAM、HEX)でラベルした3種のマイクロサテライト(MS)マーカー(D4Rat151、D4Rat101、D4Rat24)を用いて遺伝子型を決定した。
成績と結論:cerivastatinはコレステロール値を変化させずにOLETFの血管内皮細胞機能と、特にLecithinized SODに対する血管拡張反応を改善させた。cerivastatinは大動脈のCD36発現量とPPARγ発現量も増加させた。OLETFラットのCD36発現量とPPARγ発現量はOLETFラットで低下していた。
CD36遺伝子型とMSマーカーのD4Rat101とD4Rat24にはLETOとOLETで差はなかったが、D4Rat151はLETOとOLETFで相違していた。OLETFの第4染色体上にはQTLが報告されており原因遺伝子が第4染色体上に存在する可能性は残された。

研究成果

• [文献書誌] Nakamura T, Saito Y, Ohyama Y, Uchiyama T, Sumino H, Kurabayashi M: "Effect of cerivastatin on endothelial dysfunction and aortic CD36 expression in diabetic hyperlipidemic rats."Hypertension Research. (印刷中). (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakamura T, Saito Y, Ohyama Y, Uchiyama T, Sumino H, Kurabayashi M.: "Effect of cerivastatin on endothelial dysfunction and aortic CD36 expression in diabetic hyperlipidemic rats."Hypertens Res. (in press). (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakamura T, Saito Y, Ohyama Y, Sumino H, Uchiyama T, Kurabayashi M.: "Effect of statin therapy on endothelial dysfunction and aortic CD36 expression in diabetic hyperlipidemic rats."Circ J. 68(Suppl I). 474 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saito Y, Nakamura T, Ohyama Y, Sumino H, Satoh M, Sato H, Kurabayashi M, Nagai R.: "Klotho transgenic rats show a decrease in oxidative stress and result in restoration in endothelial function."Circ J. 68(Suppl I). 372 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saito Y, Nakamura T, Kurabayashi M.: "Overexpression of the klotho gene reduces oxidative stress and ameliorates endothelial function in rats."Circulation. 108(Suppl IV). IV-201 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saito Y, Nakamura T, Sumino H.: "Klotho-defecient mice show a decrease in nitric oxide production and salt-sensitive hypertension."Circulation. 108(Suppl IV). IV-89 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakamoto H, Nakamura T, Akuzawa N, Masuda H, Sumino H, Saito Y, Ohyama Y, Kurashina T, Tamura J, Kurabayashi M.: "Reciprocal expression of vascular endothelial growth factor and nitric oxide synthase by coronary arterial wall cells during chronic inhibition of nitric oxide synthesis in rats."Nephron. 92. 472-474 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakamura T, Saito Y, Ohyama Y, Masuda H, Sumino H, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R, Kurabayashi M.: "Production of nitric oxide, but not prostacyclin, is reduced in klotho mice."Jpn J Pharmacol. 89. 149-156 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より